胃癌免疫治療進展荟萃

　　在過去幾年，癌症免疫治療已經在黑色素瘤取得驚喜的成果，之後在乳腺癌、前列腺癌、腎癌以及肺癌中也都取得進展。因此，免疫治療被Science評為2013年度突破性進展。胃癌的免疫治療也逐漸引起眾人的關注。

　　免疫治療之癌症疫苗

　　癌症疫苗的目的是增強人體免疫系統能力，通過增加腫瘤特異性T淋巴細胞以尋找和破壞腫瘤細胞。腫瘤抗原必須通過特定的抗原呈遞細胞(例如DCs)呈遞給T細胞。通常來說，這些抗原是小的細胞內多肽，由腫瘤細胞表面的主要組織相容性復合體(MHC)呈遞給溶細胞性T細胞。

　　迄今為止，數千腫瘤抗原已被發現和測試。MAGE基因可編碼被溶細胞性T細胞識別的抗原，首先在黑色素瘤患者中得以識別，後發現在多個實體瘤中表達。它也存在於正常細胞中，但是通常是沉默基因。其他潛在的被確定的抗原有源於突變的多肽(例如，KRAS)，分化抗原，過表達抗原(例如，HER2/neu和癌胚抗原)，病毒抗原(如HPV)。

　　38%的胃癌表達MAGE，臨床前數據已經顯示幽門螺旋桿菌可能會誘導MAGE-3的表達。Yang等在小鼠胃癌模型中發現裝載MAGE-3多肽的納米疫苗可增強免疫反應，而且會導致腫瘤退縮。日本的一項I/II期研究使用來源於VEGF-R1和VEGF-R2的多肽聯合S-1和順鉑治療22位晚期胃癌患者，部分緩解率達到55%，而且總生存期延長。此外，HER2/neu相關的腫瘤抗原，通常在胃癌中過表達，可能在探索新的免疫治療和疫苗策略中發揮重要的作用。

　　免疫治療之過繼細胞治療

　　“過繼細胞治療”是另外一種類型的免疫治療。從患者體內分理出腫瘤特異性T細胞在體外擴增。這些細胞隨後被大量重新輸注到患者體內。現在也可能做到輸注前在體外從基因方面改變這些細胞。不同類型的細胞可能被用於激活殺傷細胞，其中一些已經在胃癌中進行測試，包括腫瘤浸潤淋巴細胞。

　　Kono等近期做的一項研究使用腫瘤相關性淋巴細胞加或不加化療治療44例晚期胃癌患者，結果顯示使用化療加腫瘤相關淋巴細胞的患者總生存得到改善。此外，細胞因子誘導的殺傷細胞也在胃癌中進行檢測。臨床試驗證實化療聯合細胞因子誘導的殺傷細胞(IL-2和抗CD3抗體聯合在體外擴增獲得)治療患者，與單純化療相比，具有生存期的獲益。但是，這些類型的轉運殺傷細胞的高度特異性是至關重要的，以此降低與大規模的免疫反應相關的威脅生命的副作用風險。

　　免疫檢查點

　　T細胞活化必須要小心調節以避免過度擴增和組織損傷，此過程涉及一些檢查點。CTLA-4和PD-1都是T細胞表達的抑制性受體。這些分子通常在活化後出現在T細胞的表面，然後傳遞負性信號。通過抗體阻斷這些受體可增加T細胞的活化，在多種腫瘤中已經展現出臨床活性。

　　近期，癌症基因組圖譜研究網絡分析了胃腺癌的分子特征，確認了四種腫瘤亞型：EB病毒陽性腫瘤，微衛星不穩定腫瘤，基因學穩定腫瘤，染色體不穩定腫瘤。EB病毒亞組(15%)顯示出PD-L1表達升高，表明免疫細胞的穩健存在，支持胃癌應用免疫檢查點抑制劑治療。

　　在一項小型的II期試驗中，tremelimumab，一種人源化抗CTLA-4單克隆抗體，在18個胃癌患者的二線治療中得以檢測。盡管客觀緩解率是5%，中位生存期為4.8個月，與胃癌化療的療效類似。但是，這也表明兩種免疫檢查點抑制劑的聯合可能為晚期胃癌患者帶來臨床獲益。MEDI4736是一種人源化的IgG1單克隆抗體，與PD-L1結合，阻止其與PD-1和CD80結合。I期研究的初步數據顯示該藥物在多種腫瘤中的臨床活性。目前，一些有關MEDI4736單藥或聯合其他免疫調節藥物(例如tremelimumab)的臨床試驗正在進行中(NCT02340975)。

　　另外一個阻止PD-1和PD-L1結合的抗體是nivolumab，該藥物在多種腫瘤中已經顯示出活性。2014年12月，FDA批准nivolumab治療伊匹單抗(和一種BRAF抑制劑，當BRAFV600陽性時)治療後進展的不可切除性或轉移性黑色素瘤。最近，nivolumab又被批准用於非小細胞肺鱗癌的二線治療，證據是與多西他賽相比可改善總生存期(9.2 vs 6.0個月，p=0.00025)。

　　對於胃癌，這種抗PD-L1免疫調節抗體單藥或兩藥聯合的I期試驗正在進行中。臨床前證據顯示PD-1和CTLA-4的雙重阻斷相比單個抗體阻斷，可增加細胞因子釋放以及CD8+和CD4+ T細胞的擴增。正在進行的一項Ib/II期試驗正在探索單藥nivolumab和nivolumab+伊匹單抗治療轉移性胃癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌和小細胞肺癌的療效。

　　pembrolizumab是一種高度特異的人單克隆IgG4抗體，被用於阻斷PD-1和PD-L1以及PD-L2的結合。在一項大型的隨機I期試驗KEYNOTE-001中，該抗體在135名轉移性黑色素瘤中顯示出療效。pembrolizumab治療的總緩解率(ORR)為26%，毒性可控，FDA因此批准了其治療黑色素瘤。最近，Muro等在一項Ib研究中調查pembrolizumab治療胃癌的療效。164名晚期胃癌或食管胃結合部腫瘤被篩查，40%(65名)的患者為PD-L1陽性，其中39名患者每兩周接受一次pembrolizumab治療。41%的患者腫瘤縮小。亞洲患者的ORR為32%，非亞洲患者的ORR為30%。這些既往治療多次的患者接受pembrolizumab治療耐受性良好。此外，初步證據還觀察到PFS、ORR與PD-L1表達的相關性。

　　最後，發現有效的生物標志物對確定免疫治療的最受益患者是重要的一步。將來的臨床試驗應該包括明確的轉化性研究部分，調查潛在的生物標志物，例如PD-L1表達，免疫浸潤(如CD8/調節T細胞比和趨化因子)，和腫瘤突變頻率。