胃癌化療方案及策略進展

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其預後較差。手術完全切除仍是根治胃癌的最主要手段。但是胃癌術後復發率高達50%～70%，5年生存率只有20%～50%，故人們一直在尋求手術以外治療胃癌的方法以改善胃癌患者的預後。自20世紀60年代以來，化療開始應用於胃癌，此後化療藥物及方案“此起彼伏”，然而胃癌術後輔助化療至今仍不能令人滿意。新藥和新治療策略的出現使化療在胃癌中的應用出現新的契機。

1胃癌化療的演進

1.1胃癌化療早期進展

胃癌化療開始於20世紀60年代，5Fu的研究最徹底，但單藥應用效果並不滿意，總反應率最高達到21%[1]。70年代聯合化療開始出現，其中FAM(氟脲嘧啶、阿霉素、絲裂霉素C)方案應用較為廣泛。然而隨機對照研究顯示FAM、FA(5Fu、阿霉素)、單藥5Fu治療胃癌三者的反應率和生存期卻無明顯差別[2]。Wils等[3]發現FAMTX(氟脲嘧啶、阿霉素、環磷酰胺)的反應率和中位生存期均優於FAM。FAMTX在歐美曾一時作為化療的標准方案。

80年代四氫葉酸鈣可增強5Fu的細胞毒性作用得到了肯定，使反應率達到33%～44%，以生化調節理念為基礎的化療方案研究逐步開始。順鉑和鬼臼類藥物的引用，使諸多聯合化療方案問世，如FUP(氟脲嘧啶、順鉑)、ELF(足葉乙甙、亞葉酸鈣、氟脲嘧啶)等。

90年代PELF(順鉑、表阿霉素、亞葉酸鈣、氟脲嘧啶靜脈輸注)和ECF(表阿霉素、順鉑、靜脈持續滴注氟脲嘧啶)為主的化療方案興起。和FAMTX相比，PELF能明顯增加反應率，但對總生存期無明顯延長。而ECF治療胃癌的反應率和中位生存期均有提高，分別是46%和8.7個月[4]。西班牙胃腸腫瘤治療組(TTD)的一項Ⅱ期臨床試驗發現單藥5Fu大劑量持續靜脈滴注治療胃癌反應率可達18%，加用順鉑可使反應率達到44%，再聯合應用表阿霉素並不增加反應率，而胃腸道和血液毒性卻明顯增加。

就目前的Ⅲ期臨床試驗結果而言，與最佳支持治療比較，化療更有效;與單一藥物化療比較，聯合化療療效更好;聯合化療中ECF是目前胃癌化療最有效的方案之一。

1.2胃癌化療新藥進展

近年來一些新藥陸續進入臨床，如紫杉醇、多西紫杉醇、氟脲嘧啶口服制劑、伊立替康以及奧沙利鉑等。新一代化療藥物單藥或聯合治療胃癌，顯示出較好的抗瘤活性。

紫杉烷(taxanes)：主要通過在癌細胞分裂時與微管蛋白結合，使微管穩定與聚合，阻斷有絲分裂，抑制腫瘤生長。包括紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)。單藥治療總反應率在17%～29%。Kornek等[5]聯合應用紫杉醇和順鉑治療胃癌的反應率為44%，中位生存期為11.2個月。Kollmannsberger等[6]報道紫杉醇聯合應用順鉑和靜脈持續滴注5Fu反應率可達51%，中位生存期達14個月。AjaniJA等在Ⅲ期臨床試驗(V325)中將460例有遠處轉移無法切除的胃癌(MGC)隨機分成CF(順鉑、5Fu)和DCF(順鉑、5Fu、多西紫杉醇)組進行化療，並於2005年ASCO會議上公布了最終結果，DCF化療組的疾病進展時間明顯延長(DCF5.6個月，CF3.7個月，P=0.0004)，反應率增加(DCF37%，CF25%，P=0.0106)，總生存期延長(危險率下降23%，P=0.00201)，二者的毒副作用無明顯差別，認為DCF可以作為MGC的一線方案。德國的ThussPatiencePC等[7]對90例進展期胃癌患者隨機應用DF(多西紫杉醇75mg/m2，d1，5Fu200mg/m2，d1～21)和ECF化療，主要的不良反應是消化道症狀和中性粒細胞減少，但均可耐受。DF組和ECF組的反應率分別是37.8%和35.6%，中位生存期分別是9.5個月和9.7個月。DF應用安全，避免順鉑的應用而達到了與ECF相似的治療效果。

口服氟脲嘧啶新藥：口服化療的優點是可免除靜脈滴注或深靜脈置管及攜帶輸液泵帶來的不便。卡培他濱(CAPE，Capecitabine，Xeloda，希羅達)屬5Fu前體，口服後在肝內經羧酸酯酶生成5′脫氧氟胞苷(5′DFCR)，再經胞苷脫氨酶作用產生5′脫氧氟脲苷(5′DFUR)，在腫瘤組織中高量的胸苷磷酸化酶(TP)作用下產生5Fu。其單藥反應率可達19.4%[8]。韓國的一項II期臨床試驗[9]評估了聯合應用多西紫杉醇和卡培他濱的化療療效和安全性。32例轉移或復發的胃癌患者參與了此項研究，患者在第1天應用多西紫杉醇(75mg/m2)，第1～14天口服卡培他濱(1000mg/m2，2次/日)每3周為一療程。患者的總反應率為43.8%(95%CI：0.256～0.619)，平均有效生存期和總生存期分別為5.07月和8.4月。主要的不良反應為中性粒細胞減少症(3/4級)占9.7%，手足綜合征(2/3級)占12.9%。認為聯合應用多西紫杉醇和卡培他濱對進展期胃癌患者有效，且耐受性較好。

替吉奧(S1、TS1)是FT207(喃氟啶)的復方口服劑，其組成比例是喃氟啶(FT207)：吉美嘧啶(CDHP)：乳清酸鉀(Oxo)=1∶0.4∶1。其中CDHP強烈抑制二氫嘧啶脫氨酶(DPD)的活性，阻止5Fu的降解;Oxo減少消化道反應達85%～90%。S1單藥應用於化療其反應率可高達49%[10]。日本的一項多中心研究[11]評估了S1聯合順鉑在治療晚期胃癌中的耐受性和療效。共有42例患者應用S1(口服80mg/m2・d連續14d)、順鉑(70mg/m2第8d連續24h靜脈滴注)。總的反應率和2年生存率分別為50%和22.9%，最常見的白細胞減少(3/4級)發生率為21.4%。Sato等[12]報道了相同的方案，總反應率高達73%。

伊立替康(irinotecan,CPT11)：伊立替康是拓撲異構酶Ⅰ(TOPOⅠ)抑制劑，能使TOPOⅠ失活，引起DNA單鏈斷裂，阻礙DNA復制和RNA合成，最終抑制細胞分裂。1994年在日本首次上市，具有廣譜抗腫瘤活性。單藥應用總反應率為18.4%～43%[13]。I/II期臨床研究[14]顯示聯合應用伊立替康和順鉑治療進展期胃癌，總反應率為32.5%，中位生存期為9.6個月。伊立替康的推薦劑量為60mg/m2，主要的副作用是中性粒細胞減少症、貧血和腹瀉等。KimST等[15]認為FOLFIRI(伊立替康、5Fu亞葉酸鈣)作為紫杉烷和順鉑治療無效的二線化療方案，緩解率達21%(95%CI：0.10～0.32)，中位生存期自FOLFIRI應用起為7.6個月。毒副作用主要是骨髓抑制和消化道反應。

奧沙利鉑(oxaliplatin、LOHP)：奧沙利鉑是穩定的、水溶性第三代絡鉑類化合物，通過形成鏈內復合體阻止DNA復制和轉錄。DeVitaF等[16]聯合應用奧沙利鉑、5Fu和亞葉酸鈣(FOLFOX)治療了61例進展期胃癌。第1天應用奧沙利鉑，劑量為85mg/m2;亞葉酸鈣200mg/m2，靜脈滴注2h後靜脈輸注5Fu400mg/m2，然後在22h內滴注完5Fu600mg/m2，連用2天。治療總反應率達38%，中位生存期為11.2月。一多中心II期臨床試驗[17]聯合應用伊立替康和奧沙利鉑治療進展期胃癌總反應率為50%(95%CI：0.387～0.724)，中位生存期為8.5個月。

2005年ASCO會議上報道了不同新藥間聯合應用研究結果。但均為Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗成果，包括FuFoXIRI(5Fu、亞葉酸鈣、奧沙利鉑、伊立替康)、IP(伊立替康、順鉑)、FOLFIRI(5FU、亞葉酸鈣、伊立替康)、GFLIE(吉西他濱、奧沙利鉑、5Fu、亞葉酸鈣)、XIROX(卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑)、DEC(多西紫杉醇、表阿霉素、卡鉑)等，試驗對新藥聯合應用時的劑量進行探索，絕大多數新藥聯合方案患者可以耐受，並初顯療效，但對反應率及生存期的影響尚需進一步臨床研究。

2胃癌的化療策略發展

當胃癌病灶無法切除時，姑息性化療可能改善患者的生存質量，使患者受益。如胃癌病灶有完全切除的可能，化療藥物也有其應用的理由。臨床上主要的策略有輔助化療、新輔助化療、輔助性放化療。

2.1輔助化療微小亞臨床轉移灶是胃癌術後復發的根源，理論上輔助化療可以清除殘存腫瘤細胞，起到預防腫瘤復發和轉移的作用。胃癌術後輔助性化療雖被廣泛應用，但仍存爭議，其主要弊端是如果切除完全，則應用輔助化療不但無益，反而增加了患者的痛苦和經濟負擔。胃癌術後輔助化療的第一個荟萃分析[18]發現輔助化療並不延長患者生存期(OR0.88，95%CI：0.78～1.08)。1999年Earle等[19]對13個非亞洲的臨床試驗進行荟萃分析，認為輔助化療有微小作用(OR0.88，95%CI：0.66～0.97)。進一步分析認為淋巴結陽性的患者更能?浦謝褚妗５?002年，Hu等[20]分析了14個輔助化療臨床試驗，認為輔助化療效果肯定(OR0.56，95%CI：0.40～0.79)。造成荟萃分析結果差異的原因除化療途徑、地域因素外，納入荟萃分析的文獻質量通常也有很大影響，而且有些最新的研究結果可能並未納入其中。因此，所有荟萃分析都無充分的理由把輔助化療作為胃癌治療的常規療法。輔助性化療療效期待較大的Ⅲ期臨床隨機試驗加以驗證。

2.2新輔助化療根治胃癌關鍵在於完全切除，新輔助化療可以在最早期殺死或抑制腫瘤細胞的擴散，並降低腫瘤分期，從而可以增加完全切除的幾率，增加患者的預後生存期。

自1989年Willke報道新輔助化療用於治療胃癌後，此方法備受關注。Marcus等[21]聯合應用伊立替康和順鉑進行術前輔助化療，可以降低局部進展期胃癌的分期。術前通過CT、EUS、腹腔鏡進行分期，局部進展期的22例胃癌患者(4例T3N0，18例T3N1)行2個周期的伊立替康(75mg/m2)和順鉑(25mg/m2)術前化療。22例患者中17例行根治性手術，2例姑息性切除術。平術後病理分期16%T3(術前85%)。ⅢA期手術前後分別占70%、37%。作者認為以CPT11為基礎的化療方案可以降低局部進展期胃癌的分期。

但Hartgrinnk等[22]的隨機對照研究表明應用FAMTX新輔助化療並無益於患者。59例患者中29例術前應用FAMTX化療，30例單行手術作為對照，兩者的切除率相同，但中位生存期FAMTX化療組和對照組卻分別為18個月和30個月。

2005年美國臨床腫瘤學會公布了輔助性胃癌全身化療(MAGIC)試驗最終結果。MAGIC試驗是第一個評價胃癌圍手術期化療效果的大規模隨機臨床試驗。在這項多機構參與的試驗中，503例Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者隨機接受了外科手術、手術+手術前後各3個周期ECF的化療。與外科手術組比較，化療+手術組術中可見腫瘤體積更小，術後病理分期大部分為T1和T2，完全切除率也較高(79%vs69%，P=0.018)。手術+化療組患者的疾病無進展時間明顯延長(P=0.0001，危害比=0.66;95%CI：0.53～0.81)，5年生存率明顯提高(36%vs23%)。

2.3輔助性放化療對於術後有復發高危因素或未能完全切除的胃癌患者，術後輔助放化療能消滅已知的腫瘤病灶，提高局部控制率，延長生存期。有些藥物如氟尿嘧啶、順鉑等本身為放射線增敏劑，可增加放療的局部作用。

英國胃癌研究組隨機對照研究了術後放療療效[23，24]。153例患者術後行放射治療(25次/人，總劑量共4500Gy)，145例患者單行手術作為對照。5年生存率對照組為20%，輔助放療組僅有12%。在此以後的臨床研究也一致認為輔助性放療不會延長胃癌術後患者的生存期。

由於術後單行放療或化療的療效均不肯定，而且術後聯合應用放化療治療食管癌有效。人們便探索輔助性放化療治療胃癌的療效。在SWOG9008/INT0116研究中，Macdonald等[25]將566例無轉移胃癌患者隨機分成手術組和術後放化療組(照射區域為瘤床+區域淋巴結引流區，45Gy/25Fx;化療應用4周期的5Fu+CF，1次/月)，隨訪3年，結果顯示輔助放化療組的生存期明顯較單手術組延長(36月vs27月，P=0.005)，復發相對危險率明顯減少(1.0vs1.52，P=0.001)。局部區域復發率在單純外科組較高，遠處轉移兩組差異不顯著，輔助性放化療主要延長了局部區域高危胃癌患者的生存期。自SWOG9008/INT0116研究結果公布以來，北美一些國家把輔助性放化療作為標准治療方案。但是該研究有54%患者手術根治不足D1，外科不完全切除明顯影響了生存期。歐洲和日本學者多認為輔助性放化療並不能夠彌補因外科切除不完全而致的不足，評價輔助性放化療的療效應通過設計更嚴格的臨床研究證實。輔助性放化療的耐受性不佳可能和放射區域較大有關。術後輔助性放化療引起的遲發性腎髒毒性也應該引起重視。基於SWOG9008/Intergroup0116試驗研究結果，臨床實踐指南[26]推薦D2根治性手術失敗者和病灶並未完全切除者術後可應用輔助性放化療。Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者行淋巴結Dl或D2根治術後，如切除完全(R0)，則不宜應用輔助性放化療。

新輔助化療、輔助放化療、新輔助化療和術前放療的聯合應用成為胃癌治療的新策略，並取得一定療效。Ajani等[27]設計了術前化療，然後放療，最後手術的“三步”治療胃癌的策略對胃癌患者有益。

3展望

隨著對胃癌的深入研究和化療藥物的研制開發，新化療策略和新化療藥物已經顯示出其較好的治療前景，並正在通過Ⅲ、Ⅳ期臨床的驗證。

生物靶向藥物治療實體瘤也成為熱點，並在乳腺癌、結腸癌的治療中顯示出低毒和高效的特點。已有動物實驗證明了生物靶向藥物對胃癌細胞的抑制作用，但臨床研究還很少。抗HER2單克隆抗體類(CH401)、表皮生長因子抑制劑(cetuximab)和血管內皮生長因子抑制劑(bevacizumab)等將有可能用於胃癌的治療。

未來臨床研究的另一主要目標是獲得可以判斷預後的標記物。從而制定符合個體差異的輔助化療及新輔助化療方案。通過生化技術研究抗腫瘤藥物分子作用機制，可能判斷治療的敏感性。可以想象，隨著對腫瘤生物學的深入認識，胃癌的化學治療將更有效，未來的化療方案將會因人而異，治療不足或治療過度的現象將消失。