胃癌的個體化、規范化綜合治療

         胃癌是消化系統常見的惡性腫瘤之一，大多數患者在診斷時已經處於疾病晚期。世界范圍內, 每年胃癌死亡人數占腫瘤死亡人數的第2位。我國胃癌每10萬人口的年死亡率為25.21%, 在各種惡性腫瘤中占首位。

　　手術、化療、放療、生物靶向治療是惡性腫瘤的四大療法。由於胃鏡的普查在我國尚未普及，許多患者發現時已是晚期。其中50~60%病人雖有根治性切除機會，但術後終將面臨復發或轉移;即使是早期胃癌，大部分也已發生淋巴轉移，術後仍有復發或轉移的危險;胃癌單純手術的療效是有限的，晚期病人或術後復發或轉移者的主要治療手段是化療;晚期患者可通過進行術前的新輔助化療變不能手術為可手術切除，或通過晚期化放療達到延長生存期、提高生活質量的目的;故胃癌的個體化、規范化綜合治療仍是提高生存期的最佳途徑。

　　一、可切除胃癌的圍手術期治療

　　根據經典的MAGIC試驗結果，即術前術後各3周期ECF(表阿霉素/順鉑/氟尿嘧啶)方案，治療組(n=250)與單純手術(n=253)相比，病灶大小明顯縮小(p=0.001)，T3/T4所占比例48% vs 62%(p=0.009),N2/N3比16% vs 26%(p=0.01)，盡管R0切除率提示無病理學完全緩解差異，但是5年生存率(36% vs 23%，p=0.009)，無進展存活時間均顯著延長(P<0.001)，Meta-分析結果顯示圍手術期化療有利於提升總生存，無論性別、年齡、PS狀態、腫瘤位置(近端、遠端)，ECF作為術前及術後輔助化療方案已基本得到共識。

　　二、可切除胃癌的術後輔助化放療治療

　　SWOG 9908/INT0116多中心試驗是一項標志性的臨床試驗。該試驗入組對象為T3和(或)有淋巴結轉移的胃癌或胃食管結合部癌患者，在接受了切緣陰性的手術切除後，603例患者被隨機分為觀察組和術後聯合放化療組，每月1周期靜脈化療，共5周期，同時在第2、3周期中聯合45Gy同步放療。聯合放化療組以局部復發為首次復發比例明顯降低(19% vs 29%)，中位生存期明顯延長(36月vs 27月)，無病生存期(27月 vs 19月，P<0.009)，總生存期(35月 vs27月,P=0.006)顯著提高。至此胃癌術後輔助化療的地位得以確定。

　　三、可切除胃癌的術後輔助化療

　　S-1是一種新型口服氟尿嘧啶類藥物，它是替加氟FT-207、吉莫斯特CDHP和奧替拉西Oxo組成, 以分子量 1∶0·4∶1 配制成膠囊劑型,每粒含FT-207 20mg或25mg兩種, 在肝髒經P450酶作用生成5-FU,再活化成FdUMP起抗癌作用,肝內存在二氫嘧啶脫氫酶(DPD)使5-FU降解失活。CDHP抑制DPD阻止5-FU不被降解,使5-FU生成氟尿嘧啶脫氧核苷酸(FdUMP)增加而增效。吉莫斯特(CDHP)比UFT中的尿嘧啶(uracil)抑制二氫嘧啶脫氫酶(DPD)作用大180倍,奧替拉西(Oxo)阻斷5-FU的磷酸化,其在胃腸道分布濃度高,影響5-FU在胃腸道的分布,從而減少減輕5-FU對胃腸道的毒性。

　　2008年NEJM發表了日本用S-1進行術後輔助治療的Ⅲ期試驗結果。ACTS-GC納入了1059例D2根治術後的Ⅱ-Ⅲ期胃癌患者，隨機分入S-1單藥組和單純手術對照組，亞組分析S-1：單純手術組，3年總生存(80.1% vs 70.1%,HR=0.68,P=0.003)，3年無進展生存期(72.2% vs 59.6%,HR=0.62, P<0.001)。總生存期的提高與日本胃鏡普查率高、手術根治切除徹底、S-1的應用有很大關系。

　　四、晚期或轉移性胃癌的化療

　　1、紫杉類

　　經典V325研究中，445例未經治療的晚期胃癌患者隨機分為兩組，1組DCF(TXT/DDP/FU), 1組CF(DDP/FU)。DCF對比CF疾病控制率67%vs 56%，無進展時間5.6月vs3.7月(P=0.001)，中位總生存時間9.2月vs8.6月(P=0.02)，根據這項研究結果NCCN指南將DCF方案以證據學等級1級的姿態列入轉移性或局部進展性胃癌的標准治療。但由於東西方人種差異導致了該方案在東方人群中副作用較大，故改良方案的演進成為新的治療標准。

　　TAXANE劑量與有效率有量效關系，但由於短時間內給予高劑量藥物導致毒副作用增多，高效低毒的化療藥物劑型成為研究的新方向。2008/9/10，NCCN指南指出利用白蛋白納米技術合成的白蛋白結合型紫杉醇可用於晚期NSCLC治療，對於紫杉類有超敏反應的人尤其適用;今年白蛋白結合型紫杉醇治療晚期乳腺癌也在中國正式上市，與普通紫杉醇相比，治療劑量幾乎提升一倍，260mg/m2 vs 175 mg/m2，作為二線藥物使用時OS顯著延長，56.4周 vs 46.7周，P=0.0024，毒副作用尤其是過敏反應發生率顯著降低，P<0.001。不可否認劑量的提升可能是療效增加的主要原因，但這也為我們在胃癌方面的應用提供了一種新的治療可能性。

　　2、卡培它濱

　　CAPE是一種口服氟尿嘧啶類藥物，能在腫瘤組織中轉化為5-氟尿嘧啶，REAL和MA17032兩項Ⅲ期試驗確定了其治療胃癌的有效性和安全性。REAL-2試驗是一項隨機性多中心Ⅲ期試驗，比較CAPE和FU及L0HP和DDP治療晚期胃癌和食管癌。1003例經組織病理學證實的腺癌、鱗癌或未分化癌入組，隨機分為4組，分別接受以EPI為基礎的化療方案，ECF、EOF、ECX、EOX，中位隨訪17.1月，有效率分別為41%vs42% vs 46%vs 48%，差異無顯著性，但含CAPE組似乎有效率更高一些，OS分別9.9月vs9.3月vs9.9月vs11.2月，PFS分別為6.2月vs6.5月6.7月vs7.0月，均無統計學差異，但是EOX與ECF比有OS延長優勢，P=0.02。REAL結論，治療晚期胃食管癌是，CAPE不比FU差，LOHP不比DDP差。所以，卡培它濱聯合草酸鉑成為胃癌治療新選擇。

　　3、S-1

　　JCOG9912對比了CPT-11+DDP(N=236), S-1(N=234)，FU CIV(N=234)，結果顯示CPT-11+DDP與5-FU CIV相比並未顯示出優勢，頑固的毒性反應導致治療失敗，S-1與5-FU CIV相比顯示出明顯的非劣勢，所有研究樣本均有可控毒性、滿意的RR、TTF、PFS，NHS(非住院存活率)，OS方面比5-FU CIV延長。結論：S-1應為治療非手術切除/復發胃癌患者的標准化療用藥。2009ASCOabstr4514更新數據，FU組、CP組、S-1組的中位生存期分別為10.8月vs12.3月vs11.5月，1年生存率44% vs 53% vs 48%，2年生存率14% vs 18% vs 21%，CP組、S-1組對比FU組均顯示出統計學優勢(優效性檢驗)。結論：S-1單藥可作為新的AGC1線標准用藥。

　　SPIRITS Ⅲ期試驗(2008asco abstr 66)確立了S-1+DDP的治療AGC的1線地位。單藥組S-1 40-60mg bid d1-28 ,Q6w×4;SP聯合組S-1 40-60mg bid d1-21,CDDP 60mg/m2 iv d8,Q5w×5，主要終點OS，中位隨訪時間34.6月，患者特征兩組均衡;兩組毒性反應均可耐受，均無治療相關性死亡; S-1 vs SP中位總生存 11月vs 13月(P=0.0366)，1年生存率46.7% vs 54.1%，2年生存率15.3% vs23，6%，無進展生存期4.0月 vs 6.0月(p<0.0001),總體反應率31% vs 54%(P=0.0018)。SPIRITS試驗提示SP可作為進展期胃癌的標准治療方案。

　　4、伊立替康

　　IRI (CPT-11)是人工合成的CPT衍生物,同中國70年代從喜樹提取的喜樹鹼(CPT)及羟基喜樹鹼(HCPT)同屬拓撲異構酶Ⅰ抑制劑,CPTs與TOPOI-DNA形成穩定復合物,使DNA單鏈的切口不能再結合,不能復制,使癌細胞繁殖停止。IRI治療胃癌已有十年歷史, 1994 ~ 2002年5篇單藥治療AGC報告,總計161例, RR 19% (14% ~23% ) 。

　　1999年日本使用CPT-11+DDP治療AGC的Ⅱ期臨床試驗。CPT-11 (70 mg/m2) day 1 , 15 ，CDDP (80 mg/m2) d 1,Q 4 W.N=44。IP方案的ORR=48%，對既往化療過的患者RR=27%，未化療過患者RR=59%，對肝、肺、淋巴結轉移的患者有效率也很高。總體ITT的總生存其272天，29名1線治療患者的總生存322天，故此CPT-11+DDP以證據學等級2B寫入美國NCCN指南。

　　5、VM-26

　　VM-26系鬼臼毒素人工半合成衍生物，其作用機制是切斷與拓撲異構酶Ⅱ結合的DAN雙鏈。現臨床上主要用於腦瘤，小細胞肺癌，惡性淋巴瘤等的治療。VP-16也是鬼臼毒素人工半合成衍生物之一，是胃癌化療的常用藥物。文獻報道VM-26的細胞毒作用是VP-16的5～10倍.在胃癌的臨床治療中,省醫腫瘤科首次將VM-26，DDP，5-FU這三種有協同作用的藥物聯合組成了VDF方案治療中晚期胃癌，有效率達71%，並與常用的EDF (VP-16 +DDP+ 5-FU)方案(有效率48.8%)比較，差異有顯著意義。由於其有效性高、花費低，打破了腫瘤治療中“越治越貴”的現象，成為晚期尤其是復治、耐藥胃部腫瘤的最佳選擇。

　　五、靶向治療

　　2009 美國腫瘤學年會報道ToGA試驗的結果：曲妥珠單抗(H)加至標准化療(CT)一線治療人表皮生長因子受體2(HER2)陽性晚期胃癌(GC)的一項III期研究。晚期胃癌是不可治愈的疾病，需要新的、低毒的治療方法。文獻報道，6-35%的胃癌和胃食管癌存在HER2過表達。曲妥珠單抗(赫塞汀)作為HER2的單克隆抗體，與常規化療聯合能夠使HER2陽性的早期和轉移性乳腺癌患者生存獲益。ToGA試驗是第一個研究曲妥珠單抗對HER2陽性胃癌患者療效及安全性的隨機、前瞻性、多中心III期臨床試驗。在該試驗中，對3807例患者的腫瘤組織中的HER2狀態進行集中檢測：22.1% 患者HER2陽性(摘要#4556)。594例患者按1:1比例隨機分布於歐洲、拉丁美洲、亞洲。各組基線特征均衡。H+CT組中位總生存期顯著高於CT組：分別為13.5個月、11.1個月(p=0.0048，HR 0.74，95% CI為0.60, 0.91)。總反應率在H+CT組為47.3%，CT組為34.5%(p=0.0017)。安全性方面兩組相似，H+CT組未出現意外副反應。兩組間症狀性充血性心力衰竭無明顯差異。無症狀左心室射血分數下降在H+CT組為4.6%，CT組為1.1%。結論：首個研究抗HER2治療晚期胃癌的隨機試驗表明，H+CT方案優於單純CT方案。總生存期的獲益表明對HER2陽性胃癌患者來說，曲妥珠單抗是一種新的、有效的、耐受性好的治療方法。