紫杉醇類藥物與晚期胃癌

　　胃癌是最常見癌症之一，也是最常引起癌症相關死亡的原因之一。盡管在診斷和治療方面均取得了一些進步，但胃癌（特別是晚期胃癌）的預後仍然很差。不能手術或有轉移的胃癌，給予化療聯合最佳支持治療與單純最佳支持治療相比，在生存時間和生存質量方面均有益處。紫杉醇類藥物，是臨床應用後證實的最有潛力的細胞毒藥物之一，在單用或聯合治療晚期胃癌的早期臨床試驗中亦顯示出較好的療效。近來，一項比較多西紫杉醇＋順鉑（DDP）＋5氟尿嘧啶（5-FU）與順鉑＋5氟尿嘧啶兩種方案治療晚期胃癌的Ⅲ期臨床試驗中期結果顯示：含多西紫杉醇方案在有效率、中位疾病進展時間（TTP）及延長生存期方面均優於不含多西紫杉醇方案，且有統計學意義。

　　◆ 化療在晚期胃癌中的作用

　　4個比較化療加最佳支持治療與單用最佳支持治療的臨床研究結果顯示，化療組病人獲得了更長的生存期。 化療組中位生存期接近7。5～12月，單用最佳支持治療的病人中位生存期僅3～5月；其中有3個研究報告顯示，中位生存期有顯著改善；有兩個報告總結了患者的生活質量，結果發現化療組患者的生活質量亦較最佳支持治療組有明顯改善。

　　許多年來，以5-FU和DDP為主的化療方案被認為是基礎方案。常用方案包括：ECF方案（EADM+DDP+5-FU）；5天的5-FU靜脈滴注加DDP，q4W等。雖然胃癌是化療相對敏感腫瘤，有效率（RR）約30%～40%，但化療由於完全緩解率低、緩解時間短、生存期短且化療毒性大，因而對於進展期胃癌來說作用仍然有限。

　　許多新藥，如紫杉醇類、拓撲異構酶1抑制劑伊立替康以及第三代鉑類衍生物草酸鉑的出現，為進展期胃癌的治療提供了更有效且更安全的方案。一些含這些新藥的聯合方案的Ⅱ期臨床試驗已經發現，有效率（RR）可提高到65%。其他一些新藥，如口服的氟嘧啶S-1、卡培他濱因療效好，有可能代替靜脈應用的5-FU。目前一些研究正致力於生物靶向治療，如EGFR抑制劑單獨或聯合化療應用於晚期胃癌治療。

　　◆ 紫杉醇類藥物在晚期胃癌中的應用

　　紫杉醇類藥物雖然在藥理學特征和作用機制方面有許多相似之處，如均為微管穩定劑及細胞周期抑制劑，但又各有不同。臨床前研究表明，多西紫杉醇與紫杉醇相比，對微管的親和力更強、血漿半衰期更長及細胞內滯留時間更長。在耐藥性方面，紫杉醇類藥物亦各不相同。盡管存在不同，多西紫杉醇和紫杉醇在治療晚期胃癌中均顯示良好的活性。兩種藥物在一線、二線治療晚期胃癌中均有接近15%～24%的有效率。早期Ⅱ期臨床試驗顯示：紫杉醇類藥物在晚期胃癌治療中療效確切，與其他藥物無交叉耐藥也沒有毒性相加或重疊。於是，許多研究者就更想將其與現用的以氟嘧啶、順鉑為主的方案聯合應用於晚期胃癌的治療。

　　◆ 紫杉醇為主方案的Ⅱ期臨床試驗研究

　　紫杉醇與DDP在體外與胃癌細胞株作用時具有給藥方案依存性的協作增效作用。這種協同增效作用使得人們想到了紫杉醇與鉑類聯合方案用於實體瘤包括胃癌的治療。許多紫杉醇為主聯合方案治療晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗結果已經證實紫杉醇的活性，紫杉醇聯合順鉑或紫杉醇聯合5-FU的方案有效率達到22%～65%，且中位生存期接近10個月（6～14月）。雖然因方案及人種差別導致了有效率不同，但這些研究均顯示了良好的耐受性。紫杉醇最常見的毒性作用是骨髓抑制，其他毒性作用包括有脫發、肌痛、黏膜炎及神經毒性。

　　基於多西紫杉醇單藥用於晚期胃癌治療亦顯示良好的活性，出現了許多以多西紫杉醇為主方案治療晚期胃癌的研究。瑞士臨床癌症研究協作組和歐洲米蘭癌症研究協作組報告了多西紫杉醇聯合DDP治療48例晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗結果，其方案采用多西紫杉醇85 mg/m2 +DDP75 mg/m2，q3W，最多用藥8個周期。結果顯示，有效率為56%，2個病人得到完全緩解（CR），TTP為6。6月，中位生存期（OS）為9月。 近期另外幾篇多西紫杉醇聯合DDP治療晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗研究報告結果與歐洲研究結果一樣令人鼓舞，如Kettner等和Ridwelski 等研究結果顯示，近期有效率為40%左右，中位生存期為10。4個月。

　　也有很多關於多西紫杉醇聯合5-FU方案的臨床研究。在一個Ⅱ期臨床試驗中，局部晚期或轉移的胃癌接受多西紫杉醇（75 mg/m2 or 100 mg/m2） 聯合5-FU （1 800 mg/m2） 24小時CIV加LV，d1，8，15，q4W，結果顯示，近期有效率為28%，中位生存期為7。7個月，與其他聯合方案的Ⅱ期臨床試驗結果相似。在另一個Ⅱ期臨床試驗中，85個復發或轉移胃癌的初治病人隨機分成多西紫杉醇聯合5-FU或多西紫杉醇聯合依立替康組治療，中位隨訪14個月，兩種方案均顯示出較好的療效 （RR分別為37。5% 和 33。3%），差異無統計學意義。這些研究發現很重要，它提示不含DDP方案也是晚期胃癌治療的另一佳選。

　　含多西紫杉醇的兩藥聯合方案療效及耐受性均佳，為三藥或三藥以上聯合方案的設計提供了理論基礎。一個多中心隨機臨床研究（TAX325），比較了兩藥聯合方案（多西紫杉醇+ DDP，TC）與三藥聯合方案（多西紫杉醇+ DDP+ 5-FU，TCF）的優略。這項研究的目的是選出含多西紫杉醇的最佳方案（由獨立數據評估委員會IDMC評估），選出的最佳方案將進入下一步與常規DDP聯合5-FU方案作比較的Ⅲ期臨床試驗。這項研究共有158個患者入組（除2％病人外，均為轉移性胃癌），患者被隨機分入多西紫杉醇（85 mg/m2）聯合DDP （75 mg/m2）組（兩藥TC組）或多西紫杉醇（75 mg/m2）聯合順鉑（75 mg/m2）加5-FU （750 mg/m2）CIV，d1～5組（三藥TCF組）。結果是三藥組在RR（43%比28%）、TTP（5。9月比5。0月）均優於兩藥組。TCF組患者胃腸道反應更重，但兩組血液學毒性相似。基於上述有效性和安全性的數據，IDMC決定將TCF方案作為下一步Ⅲ期臨床試驗的試驗組。