胃癌的組織發生

胃粘膜是由多種不同結構和功能的細胞所構成的一種十分復雜的上皮組織，由此發生的惡性腫瘤一胃癌，其大體形態和組織學類型又多種多樣，十分繁雜，並各具特征。那麼它們是如何發生的？起源於哪一種細胞？起始部位何在？發生發展過程如何？這些問題的解決有賴於進行胃癌組織發生的研究。

無論良腫瘤還是惡性腫瘤，在發生發展過程中，其形態和功能都或多或少地表達其起源組織和細胞的特征。據此，研究者們通過各種手段和方法（如形態學觀察、組織化學和免疫組織化學、放射免疫電鏡等），對胃癌的組織發生進行了大量的研究，以便探尋能證明胃癌組織發生的證據和現象，但這一問題迄今尚未完全解決。目前，在胃癌組織發生的研究上，提出不少學說和假設，但還存在著許多分歧和異議，有待於進一步研究和探索。下面僅論述幾種較公認的學說和研究趨向。

1.胃癌的多中心性發生

（一）癌可見於進展期胃癌和早期胃癌。

（1）進展期胃癌的多發癌與中心性組織發生

在對進展期胃癌的研究中，有時於一個胃內可見同時發生兩個或多個互不相連的孤立的癌腫。經組織學觀察，這此癌腫的組織學類型各不相同；各癌腫之間無直接連屬；在各癌腫之間的切片或艽節段性連續節片內未發現有直接的浸潤，亦未見胃壁內淋巴管癌栓相連。從而證明，這些癌腫都是多中心性發生的。

還有時在對進展期胃癌標本的肉眼檢查時，並未見明顯的多發癌灶，但是在組織學檢查時，在主癌旁發現了早期癌變灶，主要是粘膜癌，有的與主癌相連，有的則是孤立發生的。只有當主癌癌旁的粘膜癌是原位發生的而不是由主癌浸潤激散而來的，才能證明此胃癌是多中心性發生的，判斷的依據是：①早期癌變灶與主癌之間無直接的連續關系，而且癌變僅限於粘膜內甚至粘膜淺層，在粘膜下未發現癌巢或淋巴管癌栓。②粘膜癌雖與主癌相連，但根據癌變灶的形態可以判斷為原位發生的。如癌變灶與相鄰的腸上皮化生或異型增生腺管保存有形態演變的形態，或有的是癌旁粘膜癌與主癌的形態類型有明顯不同，或癌變的腺管多呈參差不齊，癌變的細胞分化程度不一。

（2）早期胃癌的多發癌與多中心性組織發生

以對早期胃癌標本的肉眼檢查時，可見到明顯的兩個或兩個以上的癌變區，並且互相之間無直接連續，說明這些癌變區是多中心性發生的。

在對早期胃癌的病理組織學觀察時，在癌變區（單個或幾個）內可見到多數腺管原位癌變的現象一即多腺管癌變。多腺管原位癌變形成的早期胃癌，在大體形態上往往很廣泛，境界不清而且不規則，是一個較特殊的類型，稱之為淺表擴散型。

（二）多腺管癌變與胃癌多中心性組織發生

多腺管癌變是胃癌多中心性發生的一個病理組織學概念，根據其形態特點，癌灶內腺管癌變時間並不完全一致，可能有早有遲，所以也是一種“多時態癌變”。

多腺管癌變及多時態癌變在病理組織學上特點是：

①癌變腺管與相鄰的異型增生腺管有時保存形態演變的依據。

②在腸上皮化生腺管（多在腺管底部水平）或原有或再生腺管的某一水平（腺頸部或胃小凹）發生癌變，而其淺表部及深部還保存著正常上皮。

③有的是在主癌癌旁出現分化和形態完全不同的粘膜內癌，也往往是原位發生的早期癌變。

④原位發生的早期癌變腺管往往參差不齊，而且癌變的腺管及細胞分化程度不一。

⑤許多原位癌變腺管或灶之間有非癌或腸上皮化生或異型增生的腺管間隔。

早期胃癌不僅可以是多腺管癌變，而且也可以是多時態癌變，此種多中心性癌變比較多見，表現為多個微小癌灶。但當癌腫發展到一定階段，這些癌灶可能互相融合及擴展，而使多中心性癌變現象被掩蓋。即或這樣，在進展期胃癌主癌癌旁粘膜仍可以發現孤立的或連接的早期癌變現象。如果早期癌變灶與主癌距離較遠時，便可發展成為肉眼可見的孤立的多發癌。

對胃癌的多中心性發生的認識有重要的踐意義。首先，在胃癌的診斷過程中，無論是X線或胃鏡檢查，應當有這個概念，不能當發現一個癌灶時就忽視了胃內其它部位的檢查，以免有的癌灶被漏掉。在治療上，一方面在要注意較大的多發癌灶，同時也應考慮到在肉眼上不易判定的多腺管癌變。由於多時態癌變的存在，也應考慮到主癌癌旁粘膜的潛在的癌變區。在胃癌外科手術切除時，將這樣的病變部分殘留體內將是危險的。

2Lauren分型胃癌的組織發生

自1965年Lauren分型法問世以來，逐漸形成了胃癌組織發生的基本觀點一“兩型胃癌兩種起源”，即腸型胃癌起源於腸化生粘膜，彌漫型胃癌起源於胃固有粘膜。

（一）腸型胃癌的組織發生

腸型胃癌比較多見，其分型標准較客觀易統一，所以，有關其組織發生的研究也較多深入，目前較公認的看法是此型胃癌起源於胃粘膜的腸上皮化生，其主要依據是：

（1）形態學的觀察：

在光鏡下，腸型胃癌癌細胞具有腸上皮化生細胞的一些形態特征，如癌細胞表面有刷狀緣，細胞內無粘液顆粒等。在癌周粘膜性狀研究中發現，腸型胃癌的癌旁粘膜存在著廣泛的腸上皮化生。在電鏡下，觀察到腸化生與腸型不典型增生、腸型胃癌細胞超微結構構具有相似性，如腸吸收型癌細胞游離面形成腸型微絨毛，胞漿中無分泌顆粒等。還觀察到牌過渡形態的細胞，如一些中度不典型增生細胞與腸化生腺管的增殖細胞十分相似，某些重度不典型增生細胞與分化較好的腸吸收細胞型癌細胞與腸化生上皮細胞出現同一腺管。此外，有人在長年定期隨訪活檢的胃粘膜中，甚至動態地觀察到腸化生上皮經腸型不典型增生發展至腸型胃癌的整個過程。這些形態學的觀察結果說明，腸化生與腸型胃癌的組織發生有一定關系。

（2）粘液組織化學和酶學的研究：

胃粘膜粘蛋白組織化學研究結果表明，含大量硫粘蛋白的不完全型結腸型腸化生與腸型胃癌的發生有非常密切的關系，被視為重要的癌前病變。組織酶學生化的觀察發現，腸型胃癌與腸化生上皮具有同樣的酶譜反應，兩者均含有較高水平的氨基肽酶、鹼性磷酸酶、雙糖酶、乳酸脫氫酶、γ-谷氨酰轉肽酶和腺苷脫氨酶，而這些酶類不存在或僅微量存在於正常胃粘膜及胃型胃癌組織中。

（3）免疫組織化學的研究：

腫瘤相關抗原標記物的觀察發現，腸化生上皮和腸型胃癌的粘膜組織中CEA的濃度均顯著高於正常胃粘膜和胃型胃癌組織。凝集素標記也證實，腸化生上皮和腸型胃癌細胞具有同樣的受體，如二者均具有刀豆球蛋白A（Con-A）受體，揭示了二者在細胞膜糖萼分子結構上的相似性。胃粘膜血型物質ABH血型抗原的觀察發現，不完全性結腸型腸化生與胃癌組織的血型物質明顯減少或消失。

（4）流行病學的研究：

流行病學調查發現，腸型胃癌多發生在老年組人群，其發生率隨著年齡增加而增高，這和腸化生發生率與年齡的關系是一致的。另外，近年來有些胃癌高發區的胃癌發病率有所下降，主要是腸型胃癌減少，同時腸化生的發病率也在下降。這些結果表明，腸型胃癌與腸化生病變有關。

以上研究結果都證明腸型胃癌與腸上皮化生密切相關，腸型胃癌起源於胃粘膜的腸化生上皮。但也有人提出，腸型胃癌來自腺頸部的干細胞。根據基因活化學說，此種細胞具有胃型和腸型上皮細胞兩種基因，在干細胞癌變過程中如具有腸型上皮特性的基因被激活，則形成腸型胃癌。如兩型上皮的基因同時被激活，則發展成混合型胃癌。因此，腸型胃癌的組織發生問題還需進一步深入研究。

（二）彌漫型胃癌的組織發生

彌漫型胃癌較腸型胃癌少見，其分型標准比較籠統，包括一大類癌細胞形態差異較大但都呈彌漫性生長的胃癌。因此，其組織發生的研究頗為復雜。

形態學研究發現，彌漫型胃癌癌細胞表面缺乏刷狀緣，胞漿內含中性粘液顆粒，PAS染色陽性，細胞形態與胃固有粘膜小凹上皮有一定的相似，在電鏡下有的找到惡性主細胞和惡性壁細胞，認為彌漫型胃癌起源於胃固有粘膜，與腸化生無關。

進一步深入的研究發現，彌漫型胃癌中所含的各種類型的癌細胞其起源各不相同。印戒細胞癌中，既有起源於腸化生細胞的，也有起源於胃體或幽門腺的頸粘液細胞的。新近研究發現，胃粘膜球樣異型增生很可能是印戒細胞癌的重要部前病變。粘液細胞癌有人認為是起源於胃腺頸部粘液細胞。胃癌組織中的內分泌細胞來源於內胚屋。栗原稔（1984）在犬實驗性胃癌的研究發現，硬癌的發生可能與胃泌素有關。

3胃癌的干細胞起源學說

隨著對胃粘膜上皮細胞動力學、胃癌前病變、微小胃癌以及各種形態胃癌細胞的深入研究，使人們對過去的一些有關胃癌組織發生的學說產生了質疑，也許胃癌的組織起源細胞並不那麼復雜，可能都起源於一種細胞一胃腺頸部的原始干細胞。由於原始干細胞具有多向分化的潛能，在加之致癌因素及癌變過程的多樣化，而使得最終發生的胃癌呈現了多種多樣的形態差異和不同生物學行為。

綜合各種資料和研究結果，認為在各種類型胃癌的組織發生上，用胃腺頸部干細胞起源來解釋比較合理。干細胞包括兩種，即原始干細胞和定向干細胞，癌變過程既可能起始於原始干細胞，也可能起始於定向干細胞。具體過程為：胃腺頸部原始干細胞，當受到致癌因素或促癌因素的作用後，由於基因結構發生改變或基因表達失控，從而引起原始干細胞的增殖和分化。因癌變是一個漸進的由量變到質變的過程，所以干細胞在癌變過程中的不同階段呈現出不同的分形態，即干細胞一癌前病變一癌。癌前病變雙因研究手段和方法的限制，有些已被人們所認識，有些還未被認識。由於胃腺部原始干細胞具有多向分化的潛能，在癌變過程中仍然保留一定的分化能力，可邊癌變邊分化；它既可向腸定向干細胞方面分化，發展為腸型胃癌，也可以向胃定向干細胞方面分化，發展為混合型胃癌。如果原始干細胞在癌變過程中不再進一步分化或僅部分分化，則在形態和功能上均缺乏胃型和腸型之分化特征，即形成未分化癌或低分化癌，但它們在一定的微環境影響下，仍然可繼續分化，原發灶內為未分化癌或低分化癌，而轉移灶內為分化較高癌的情況並非少見。此外，癌變也可發生在定向干細胞階段。胃固有膜的胃定向干細胞發生癌變，可發展為胃小凹細胞癌、頸粘液細胞癌；同樣，腸化粘膜中的腸定向干細胞癌變，可發展為吸收細胞癌、杯狀細胞癌、嗜銀細胞癌及潘氏細胞癌。

4胃粘膜上皮異型增生癌變

胃粘膜上皮異型增生作為一種重要的胃癌癌前病變而被人們普遍接受，它為研究胃癌的組織發生提供了一些客觀的證據。有關這方面的研究，國內中國醫科大學腫瘤研究所張蔭昌教授等做了大量的工作。