消化性潰瘍及藥物治療進展

　　消化性潰瘍及藥物治療進展

　　(全國臨床藥理學進展學習班授課講義摘要)

　　北京醫科大學第三醫院 屠巴麗 教授

　　一、概述：消化性潰瘍是一種常見病。是一種慢性和復發性的疾病。它的死亡率很小，但卻給患者帶來很大的痛苦，增加國家和人民的經濟負擔。近年來，隨著對消化性潰瘍的病因和發病機理的深入研究，提供了不少治療消化性潰瘍的新藥和新療法，提高了潰瘍的治愈率和降低了復發率。

　　消化性潰瘍是一種界限分明的粘膜病，可穿透粘膜肌層，發生在胃腸道胃液接觸的區域，可見於胃小彎(胃潰瘍)、幽門管(幽門管潰瘍)、十二指腸起始段即所謂十二指球部潰瘍、十二指腸球後潰瘍、食管下段潰瘍(胃液可返流至食管下段)、回腸遠端Meckel氏憩室(先天性疾病，可產生潰瘍)，等。

　　二、流行病學的特點：

　　1 、發病率：在人群中的發病率平均為8-10%左右、不同地區和民族之間的發生率差別很大。

　　十二指腸潰瘍與胃潰瘍之比：2--3.1：1；男、女之比：3.4--4.4：1。年齡：多見於青壯年，10歲以下與60歲以上較少見；十二指腸潰瘍發病年齡，平均39.8歲；胃潰瘍49.6歲；季節：溫差變化大時，秋--冬季易發病。

　　2、 遺傳因素：

　　有人發現一個13人的家庭中，有10人先後患潰瘍病。尤其是十二指腸球部潰瘍，20-50%有家族史，有人認為同一家族中壁細胞數目較多，易患潰瘍。從家譜研究看：胃潰瘍子女易患胃潰瘍，十二指腸潰瘍子女易患十二指腸潰瘍，同卵雙胎患同一種潰瘍。

　　三、消化性潰瘍的藥物治療：

　　近年來治療消化潰瘍的藥物進展很快，最古老的抗酸藥在潰瘍病的治療上仍有相應的地位。70年代H2受體拮抗劑的問世，是消化性潰瘍病治療上發展的一個裡程碑，用於臨床取得了很好的治療效果，明顯降低了消化性潰瘍合並症的發生率，使大量病人避免了手術。80年代，H+-K+-ATP酶(質子泵)抑制劑問世，第一代奧美拉唑，第二代蘭索拉唑、噴妥拉唑(90年代)。質子泵抑制劑比組胺H2受體阻滯劑的抑酸作用更強大而持久，對常規療法不能奏效的消化性潰瘍和嚴重的食道反流潰瘍的療效，明顯高於數年高居世界暢銷藥之首的雷尼替丁。質子泵抑制劑可稱為抑酸效果極強的最後一張王牌。新的胃粘膜保護劑，如PGE(前列腺素)衍生素、麥滋林—S顆粒等，開辟了另一條途徑。90年代開展抗幽門螺桿菌根除療法，開創了消化性潰瘍治療的新紀元

　　藥物治療旨在消除或減弱侵襲因素，恢復或增強防衛因素。臨床對抗潰瘍藥物總的要求是：

　　(1)緩解症狀；

　　(2)治愈潰瘍；

　　(3)防止復發和並發症；

　　(4)避免藥物嚴重不良反應；

　　(5)價格合理。

　　消化性潰瘍藥物分類：

　　一、抗酸藥物：

　　70年代以前治療消化性潰瘍主要靠這類藥。已有近百年的應用歷史。主要是一些無機弱鹼，口服後能直接中和胃酸，可減弱或解除胃酸潰瘍面的刺激和腐蝕作用。價格便宜，常用碳酸氫鈉(小蘇打)、氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸鈣等。

　　二、抑制胃酸分泌的藥：

　　1、H2受體拮抗劑：

　　外源性或內源性組胺，作用於壁細胞膜上的H2受體，促使胃酸分泌增加。H2受體拮抗劑選擇性阻斷此作用，使胃酸分泌減少。

　　第一代：

　　甲氰米胍(西米替丁)(Cimetdine)(商品名 泰胃美)。是進入臨床的第一個H2受體拮抗劑，對十二指腸潰瘍的治療需用甲氰米胍4-8周，胃潰瘍需12周。十二指腸潰瘍經4周治療後愈合率可達75--80%。

　　不良反應：

　　自臨床廣泛應用以來，不良反應逐漸被發現，主要有：

　　(1)消化系統反應：惡心、嘔吐、便秘或腹瀉。

　　(2)可逆性腎毒性，可有急性間質性腎炎，血肌酐輕度升高。

　　(3)肝毒性，可有一過性谷丙轉氨酶升高，停藥後可恢復。

　　(4)造血系統，對骨髓有一定抑制作用，少數病人可發生可逆性的白細胞或粒細胞減少，血小板減少，溶血性貧血，發生率千分之0 .02,尚有引起再障貧血的報導。用藥期間應注意檢查血象。

　　(5)內分泌系統，由於本品有抗雄激素的作用，大量長期應用可產生內分泌紊亂、男性乳房發育、性欲減退、陽萎等，停藥後可消失。

　　(6)中樞神經系統，本品可穿過血腦屏障，老年人或腎功能不良者，大劑量用可出現精神錯亂、語言不清、谵妄、幻覺、昏迷等，適當減少劑量即可消失。

　　第二代：

　　雷尼替丁(Ranitidine) 為強效長效的H2受體拮抗劑，作用比西米替丁強5-8倍，副作用小而安全。本品對內分泌等激素的影響較少，故男性乳房女性化較西米替丁少見。本藥不易透過血清腦屏障，不影響中樞神經功能。與西米替丁不同，它與肝髒細胞色素P450的親和力較西米替丁小10倍，因而不干擾華法林安定及茶硷在肝中的代謝進程。臨床上主要用於治療胃及十二指腸潰瘍，手術後潰瘍、反流性食管炎及卓-艾二氏綜合症，靜注可用於上消化道出血。對十二指腸潰瘍治療4周，潰瘍愈合率達84%，8周可達95%。對胃潰瘍治療8周達90%。

　　第三代：

　　法莫替丁(Famotidine) 作用強度比雷尼替丁大6-10倍，作用時間長，對胃酸分泌抑制作用能維持12小時以上。本品不良反應較少，抑制雄激素，不影響肝功，使用安全，偶見皮疹、白細胞下降，有頭疼、頭昏、便秘、腹瀉等副作用。不抑制肝藥酶。

　　2 、質子泵抑制劑：

　　胃酸分泌的最後過程，是壁細胞膜內的H+-K+-ATP酶(質子泵)被激活，使H+分泌到胃腔裡。因此質子泵抑制劑可以抑制任何刺激引起的胃酸分泌。目前臨床上應用的有奧美拉唑和蘭索拉唑。

　　奧美拉唑(Omeprazole)：

　　是第一個應用臨床的質子泵抑制劑，奧美拉唑經腸道吸收後，進入血液，由於其為弱鹼性，所以很快就被吸收到壁細胞分泌小管的高酸環境中與酸結合，形成有活性的物質次磺酰胺，與質子泵H+-K+-ATP酶的二個巯基(-SH)基團發生不可逆的結合，抑制了酶的活性，每次20-40mg，服一、二天就止痛了。服二周潰瘍就愈合。2周愈合率70%，4周81%，8周達93%，靜注本品80mg/天，對消化性潰瘍出血的治療有顯著療效。

　　主要適用於十二指腸潰瘍和卓-艾綜合症，也可用於潰瘍和反流性食管炎，靜注可用於消化性潰瘍性出血。

　　不良反應主要為：惡心、脹氣、腹瀉、便秘、上腹痛、皮疹、ALT和膽紅素升高也有發生。

　　蘭索拉唑(Lansoprazole)：本品由日本武田藥廠開發，在側鏈上含有氟的苯丙咪唑類衍生物的質子泵抑制劑。蘭索拉唑對乙醇性胃粘膜損傷及以酸分泌亢進為主要原因的十二指腸潰瘍具有優於法莫替丁或奧美拉唑的作用。用大鼠進行的醋酸誘發慢性潰瘍模型的治療結果顯示，本品優於奧美拉唑和法莫替丁的作用。

　　噴妥拉唑(Pantoprazole)：是德國一藥廠研制和開發的新型質子泵抑制劑，它的特點：

　　1) 具有高度選擇性，它僅在胃內PH值=1-3S時被激活，當PH=5時，奧美拉唑與蘭索拉唑約有近60%被激活，而噴妥拉唑被激活的概率小於25%。

　　2 )與其它藥物並用時，不易發生相互作用。噴妥拉唑在肝細胞內主要通過細胞色素P450酶系第I系統進行代謝，同時亦可通過第II系統代謝。當與通過P450酶系代謝的其他藥物並用時，噴妥拉唑的代謝途徑可立即轉移至第II系統，因而不易發生藥物間的相互作用。

　　3)生物利用度高，首次服藥即可達到近80%。相比之下，奧美拉唑首次服藥的生物用利度僅為35%，重復給藥，可上升至60%。

　　4)療效研究顯示，治療胃潰瘍4周愈合率，噴妥拉唑為88%而奧美拉唑為77%，8周累積潰瘍愈合率兩者相似(97%，96%)；根除Hp的三聯療法，噴妥拉唑40mg 2次/日+克拉霉素250-500mg2次/日+甲硝唑400-500mg 2次/日，用7天，Hp根除率達90%以上。

　　不良反應發生率：德國一項134例病人的研究表明，噴妥拉唑不良反應發生率為1.1%。

　　專家認為，噴妥拉唑安全，副作用少，無藥物間的交叉反應，無胃泌素及組胺細胞密度改變，是長期和短期治療胃酸相關性疾病的高效藥物。

　　北京友誼醫院進行了噴妥拉唑和奧美拉唑治療十二指腸潰瘍的對比研究。結果顯示4周潰瘍愈合率，噴妥拉唑40mg/日，為95%，奧美拉唑20mg/日，為93.3%，無顯著差異。但在緩解疼痛方面，噴妥拉唑更為迅速，3天內疼痛消失率75%，而奧美拉唑為52%(P