胃癌與免疫-腫瘤的免疫治療

　　腫瘤的免疫治療

　　近十年來，隨著免疫學的發展，腫瘤免疫理論的進步，在腫瘤免疫治療上也建立了一些行之有效的方法。而且正在通過動物實驗過渡到臨床病人的應用。同樣這些方法的描述，盡可能具體而詳細一些，以便達到臨床上能參考應用的地步。

　　主動免疫

　　主動免疫包括非特異性和特異性兩種免疫。非特異性免疫治療用得最多的是卡介苗，短小棒狀桿菌、左旋咪唑、扶正固本的中藥等；特異性主動免疫是利用腫瘤細胞抗原促進機體的特異性免疫反應。兩種免疫方式密切相關，臨床及實驗都證明二者協同應用療效更好。

　　非特異性主動免疫

　　1)卡介苗

　　卡介苗是減毒的結核桿菌。治療白血病用的是劃痕法，皮膚上置75mg卡介苗，劃痕，起初每周一次（共三個月），以後每4周一次，共三個月。除劃痕外，瘤內注射、皮內注射，甚至口服均有使用。主要是通過卡介苗的刺激，促進巨噬細胞增生。局部使用可藉肉芽腫形成，以破壞瘤組織。卡介苗在動物實驗時有一定效果，但對人體腫瘤的療效並未得到最後公認，曾試用於消化道腫瘤並無明顯效果。尤其當腫瘤已長至相當大時，注射卡介苗，促進免疫功能，可能產生過多的封閉抗體，對腫瘤細胞起封閉作用，不易發揮細胞免疫的效能，反而使腫瘤加速生長。但也有人用卡介苗結合細胞骨架（GCG-CWS），對晚期胃癌療效較好，此時卡介苗可能起佐劑作用。

　　2）多用腹腔或靜脈注射，每次4mg，每周一次，也有作瘤內注射者。

　　其主要作用是刺激巨噬細胞，增強NK細胞對腫瘤細胞的毒性，促進B細胞活性，增強體液免疫及促使抗體形成。但對細胞免疫，特別對T細胞產生抑制。在人體試用情況較卡介苗效果好，對晚期肺癌、黑色素瘤、胃腸腫瘤等病人，靜脈注射時，40% 的病人有效，瘤體縮小50%以上，但也有40%的病人無效。

　　3）左旋咪唑

　　左旋咪唑有增強免疫的作用，能刺激抗體形成。有人認為是通過刺激T輔助細胞所致，故而左旋咪唑可影響細胞免疫，使得陰性的遲發性皮內試驗轉為陽性，從而使病人的E玫瑰花環形成率增加。服藥後補體也有所上升，並能促使巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬能力增強。臨床上大量試用左旋咪唑的結果大致如下：①用2.5mg/kg對腫瘤有抑制作用；②對生長慢怕腫瘤比對生長快的療效好；③用藥可作為手術及化療的輔助治療。此外，左旋咪唑可抑制腫瘤播散。在人的腫瘤中，曾試用於乳腺瘤、白血病、消化道腫瘤有的與對照組有明確差異，有的無統計學意義。抗腫瘤作用雖不明確，但可改善病人的免疫狀態。除此之外，左旋咪唑長期使用雖然比應用細胞性調節劑的不良反應為輕，但也可以引起發熱、頭疼及粒細胞減少。

　　4）多糖類及中草藥

　　多糖類是治療腫瘤常用的非特異性免疫增強劑，包括蘑菇多糖、伏苓多糖、雲芝多糖、豬苓多糖、酵母多糖等。中藥中主要是人參、黃芪。這些藥物都有增強機體免疫的作用。在動物實驗中，對腫瘤的抑制率可達80%~90%，用量0.1mg~10mg/kg不等。用於人體，一般並無直接殺死腫瘤細胞的作用，所以效果不甚突出。

　　特異性主動免疫

　　腫瘤的特異性主動免疫以往的進展有限，但人們對此卻寄於很大希望。基本的作法是將滅活瘤細胞或處理辦法的浸出物加各種上佐劑進行免疫。對瘤細胞的處理辦法有加熱、超聲處理、放射、化學藥品修飾等。佐劑可用卡介苗、結核桿菌的亞細胞成分，如OT(old tuberculin)及PPD（purified protein derivatives）。實驗證明，用此類疫苗給瘤體5×105細胞數的動物，有時可100%抑制腫瘤生長；若細胞數為107的動物則不顯效果。臨床應用是否有效不一定。用瘤細胞膜加佐劑的瘤苗效果較好，如用神經母細胞瘤Cl300細胞表面膜與佐劑可阻止原發瘤生長。目前人們更寄希望於藉分子生物學方法所獲得的疫苗。

　　腫瘤的主動免疫很有指導意義。概括起來，第一重要的是識別抗原，主要意見如下：

　　①首先要識別有保護作用的病毒抗原。

　　對病毒致癌來說，這種抗原疫苗是切實可行的，而且正在進一步發展，這對發展中國家尤為重要。如乙型肝炎甚至丙型肝炎病毒的疫苗，對新生兒及少年的肝炎預防會起很大作用。而有效地防治肝炎，就是有效地防治肝癌，因為肝癌的發生與肝炎的關系十分密切。世界上，特別在非洲和東亞，每年近百萬人患肝癌，肝炎的主動免疫對促進肝癌的預防就顯得特別有意義。第二個病毒感染當推EB病毒，它對鼻咽癌及淋巴瘤，特別是伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）有明確的作用。T細胞淋巴瘤病毒對淋巴瘤，乳頭瘤病毒對宮頸癌等的主動免疫和預防，無疑是積極的。從動物實驗材料來看，應該注意腫瘤特異移植抗原（TSTA）的作用。過去只認為化學致癌才有TSTA的發生，現在，看許多病毒性腫瘤也存在TSTA抗原，充分利用TSTA是病毒抗原的主動免疫的重要部分。從本質上看TSTA並不全是主要的組織相容性抗原的問題，如Sv40的TSTA的表達，最初發現胞核內，繼而經過胞漿可到達細胞表面。在細胞表面它從小肽的形式與主要組織相容性（MHC）抗原結合，而起誘發細胞毒性T淋巴細胞，並作為它的靶抗原而對腫瘤起排斥作用，可見其本質也有病毒的成分。又如把一種致乳頭癌病毒中的T抗原基因，插入牛痘基因組中，得到的疫苗，或者用重組了DNA的T抗原的疫苗，均可排斥乳頭癌。這樣類似的例子很多，證明腫瘤的TSTA抗原，也有病毒的抗原成分，因為關系到腫瘤的排斥，大有可利用之處。

　　②TSTA.TAA抗原。

　　因為人類腫瘤有明確病毒抗原的還是少數，大部分原因是不清楚的，所以必須從腫瘤本身的抗原著手解決。首先TSTA在化學致癌中表現最明顯，互不交叉，是可用的抗原性最強的一種。第二種抗原是修飾抗原，修飾指的是對抗原加以改變，用化學方法改變者稱為化學修飾。如一種腫瘤可能是無免疫原性的。在腫瘤基因中加另一個無關基因，也可使腫瘤更具有免疫原作用。化學修飾抗原的辦法很多，如結合抗原(conjugating antigen)，即把一個抗原結合在一個蛋白上；又如一個碳水化合物抗原，原來只能誘發孤立的B細胞反應，結合某一攜帶都者後，可引起T細胞依賴性反應，產生IgM、IgG抗體，並且重復注射抗原可使免疫反應更加增強。目前小肽完全可以替代完整蛋白作為免疫原，因此對細胞抗原決定簇的克隆分析是一個十分活躍的領域。眾所周知，抗原必須由主要組織相容性抗原（MHC）包裝起來才能被T細胞識別，但有些腫瘤細胞可能缺乏MHC，則可將這些腫瘤的抗原基因克隆出來，轉染到有MHC抗原表達的細胞，或者轉染到病毒等微生物中，利用它們再轉到具有抗原提呈作用的細胞。許多腫瘤細胞的表面與糖蛋白有關。我國胃癌單抗MGD系列中，有的相應抗原，就是糖蛋白糖脂。許多腫瘤細胞經過神經苷氨酸酶消化後，抗原性增強。這個酶可以消化掉末端的唾液酸，因而暴露寡糖的內部結構可能與之有一定的關系。相當多的消化系統癌有這種抗原，改造這種抗原，可能達到有效的主動免疫目的。

　　③用癌基因或抑癌基因及表達的蛋白作為抗原。

　　有一個載體系統中可以表達大鼠Neu癌基因產物p185，以此免疫大鼠，可以產生強大的抗體。繼而用Neu 惡變的3T3細胞攻擊時，則不發生腫瘤，得到完全的保護。Neu基因與人乳腺癌相關的癌基因C-erb B2，在結構序列上有同原性。所以用Neu基因產物免疫人，觀察對乳腺癌的作用是很有希望的。實際上癌基因、抑癌基因與細胞癌基因及生長因子及其受體，都有密切關系，而且在結構上也可以有相似之處，都為重組基因及修飾其表達的蛋白提供各種選擇。

　　④瘤細胞的處理，仍然不失為改造細胞抗原的重要來源。

　　如膠質瘤細胞CD8抗體處理，免疫動物後，可使腦膠質瘤周圍有大量的T抑制細胞出現，治療效果很好。

　　⑤獨特型抗體的運用。

　　前面在抗腫瘤抗體的類型中已經提到過獨特型抗體，以及抗獨特型抗體如何在腫瘤的免疫中應用。這裡需要強調的是作為抗原內影像的抗獨特型抗體（Ab-2），有模擬抗原的作用，可與抗原一同與獨特型抗體（Ab-1）結合，所以既可以用Ab-2作主動免疫，又可以用Ab-2再產生Ab-3，用Ab-3抗腫瘤抗原的作用進行治療，這些都在臨床上產生了一定效果。

　　以上是有那些可供進行主動免疫的抗原，但是要得到好的免疫效果，還必須對以下問題進行研究：

　　研究這些抗原得到有效免疫的最佳參數；

　　研究能誘發長期有效抗腫瘤能力的免疫效應機制；

　　需要建立宿主抗腫瘤的免疫活性細胞；

　　避免機體對疫苗產生而受（不發生反應），避免發生促進腫瘤生長的抗體，克服腫瘤誘發的免疫抑制；

　　研究腫瘤的未知病因以及人群患腫瘤的危險因素。

　　以上談了許多關於腫瘤主動免疫的一般問題，並未落實到胃癌的特異性主動免疫問題，可見這類工作正在研究之中，尚未得出在臨床上應用的明確意見。

　　對於今後工作，美國癌症研究院會議的結論性意見是：

　　①繼續腫瘤病因學的研究；

　　②以碳水化合物和神經節苷脂為基礎研究，發展合成疫苗；

　　③對腫瘤相關抗原進行分離、識別、克隆、測序，並找出其抑制物質；

　　④評價在人體內的作用；

　　⑤鼓勵進行臨床合作，應用內影像獨特型腫瘤抗原；

　　⑥支持控制腫瘤腫瘤生長的體液及細胞免疫研究；

　　⑦鼓勵支持T細胞的細胞因子及毒性因素的研究；

　　⑧研究腫瘤恢復病人的免疫機制；

　　⑨研究促進人類腫瘤抗原表達的重組癌基因；

　　⑩急待國家機構劃清政策或道德界線，促進大學和醫院能很快地同意在病人未到晚期時即試用腫瘤疫苗。