雷尼替丁枸橼酸铋

　　雷尼替丁枸橼酸铋是近年來問世的抗潰瘍病新藥。本文復習有關文獻對該藥的生化特性、藥理作用、藥物動力學及臨床應用等，認為雷尼替丁枸橼酸铋與克拉霉素聯合應用在愈合消化性潰瘍、根除幽門螺桿菌及降低潰瘍復發率等方面均有較好效果，是一種有效的抗潰瘍藥物。

　　雷尼替丁枸橼酸铋(ranitidine bismuth citrate,RBC)為雷尼替丁(ranitidine)與枸橼酸铋(bismuth citrate)化合所形成的鹽，是一種新的化合物，具有獨特的理化特性及抑制胃酸分泌、保護胃粘膜、抑制胃蛋白酶活性及抑制幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,HP)生長等卓越的抗潰瘍機制。本藥由英國Glaxo-Wellcome公司研制生 產，商品名為Pylorid或Tritec,代號為GR-122311-X。

　　理化特性

　　雷尼替丁枸橼酸铋(RBC)外觀為白色無定形粉末，其化學結構為：N-2-(5-二甲基胺甲基烷-呋喃-2甲基-磺胺酸)-乙基]-N-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺枸橼酸铋。分子式為C13H22N4O3S1Bi1C6H8O7，分子量為651。其理化特性與雷尼替丁和枸橼酸铋的混合物不同，具有高度的水溶性，在pH值為4.3～3.9時，其溶解度為100%，而前者幾乎是不溶解的，僅形成一層稠密的懸浮液。

　　藥理作用

　　1抗分泌作用　

　　Stables等藥理實驗表明，口服相同劑量的RBC與雷尼替丁時(0.1mg/kg,0.3mg/kg),對組胺引起的犬胃酸分泌，兩者產生同樣與劑量相關的酸抑制效應。30名健康志願者進行雙盲、隨機對照研究表明，服用RBC組24h內胃內平均總酸度降低38%，而服用雷尼替丁者降低24%。但RBC對血漿胃泌素濃度無影響。

　　2粘膜保護作用

　　以3～30mg/kg劑量口服RBC，可防止大鼠由乙醇(alcohol)或吲哚美辛(i ndometacin)誘發的胃損傷的發生。雷尼替丁亦可有效地防止大鼠由吲哚美辛誘發的胃窦損 傷，但效果不及RBC，且對乙醇所致的鼠胃基底膜損傷無防護作。Hudson等對24名志願者隨機接受阿司匹林(aspirin)加安慰劑或阿司匹林加RBC的對照研究，以觀察RBC對阿司匹林的上消化道損傷的保護作用，經胃鏡評估及胃粘膜微出血量檢測，表明RBC具有良好的胃粘膜保護作用，與對照組相比，差別有顯著意義。研究亦表明，RBC對喂飼吲哚美辛所致的鼠胃窦部粘膜損傷亦有保護作用。

　　3抗胃蛋白酶作用

　　RBC(1mmol/L)對人類胃蛋白酶同工酶1，2，3，5有明顯抑制作用，其效果與枸橼酸铋或枸橼酸铋鉀相似或優於後者，而雷尼替丁則無此作用。

　　4抗HP作用　

　　HP與消化性潰瘍的發病有密切關系。Stables等的研究發現，對胃內寄生桿菌的白鼬喂飼RBC12mg/kg或24mg/kg,bid,共4w k,HP數量可呈劑量依賴性減少，其療效與枸橼酸铋鉀或枸橼酸铋相似。近年來，許多研究均觀察了RBC在體內與體外的抗HP作用， 在相同的铋濃度水平，應用時間/殺菌率分析，顯示RBC比枸橼酸铋或枸橼酸铋與雷尼替丁混合物能產生更強更快的殺菌率。體內研究顯示，RBC在根除胃粘膜HP感染方面比枸橼酸铋及枸橼酸铋與雷尼替丁混合物更為有效。

　　藥物動力學研究　Koch等對27名健康志願者給予口服RBC 800mg bid,共28d，在14～28d治療期間，血漿铋濃度保持穩定，從RBC中吸收的铋有限(小於劑量的0.5%)，血漿铋峰值濃度均未大於19mg/L。Koch等還觀察了健康志願者口服RBC 200～1600mg時的情況，铋吸收很少，雖給予最大劑量(1600mg)的RBC，血漿铋峰 值濃度不超過33mg/L。多次用藥後雖可出現铋蓄積現象，但由於血漿铋濃度較低，13wk後 铋累積量不超過5mg/L，故認為本品在臨床應用中是安全和較易耐受的。雷尼替丁與血漿蛋白結合力低，可透過胎盤，也可分泌到乳汁中。70%的雷尼替丁從腎髒廓清，為3h。口服RBC後很少部分從胃腸道吸收的铋亦從腎髒廓清。枸橼酸铋對藥物代謝酶無影響，當雷尼替丁和阿莫西林(amoxicillin)、克拉霉素(clarithromycin)合用時，其藥物動力學無明顯改變，與抗酸劑合用時，雷尼替丁吸收減少28%， 铋吸收減少30%～40%。當RBC 800mg與阿司匹林900mg同時服用共9次時，最大血漿水楊酸鹽濃度降低14%，提示RBC對水楊酸鹽所致的胃、十二指腸粘膜損傷有保護作用。但铋劑微粒可進入胃粘膜並在胃窦部聚集，這有利於局部的抗HP活性。

　　臨床應用

　　1治療消化性潰瘍　

　　638例經胃鏡證實的活動性胃或幽門前區潰瘍隨機給予RBC 200mg，bid；400mg,bid；800mg，bid或雷尼替丁150mg，bid,共治療8wk。復查胃鏡 及應用LOCF(Las t-observation-carried-forward)原則評估潰瘍愈合率，證明應用RBC組的潰瘍愈合率明顯高於雷尼替丁組。Bardhan等對1620例活動性十二指腸潰瘍病人進行隨機、雙盲、對照研究，病人隨機接受RBC 200mg,400mg,800mg,bid或雷尼替丁150mg,bid,共治療4wk。潰瘍愈合率分別為79%，85%，84%和81%，而疼痛消失率分別為85%，86%，86%和84%。在總的潰瘍治療成功率方面，RBC 400mg,bid(38%)和800mg,bid(37% )比雷尼替丁(32%)更為有效，且血漿铋水平低，認為是一種安全、有效的治療潰瘍病的藥物。Peterson等［10］報道一組采用RBC加克拉霉素及單用RBC或克拉霉素或安慰劑對十 二指腸潰瘍愈合、根除HP及潰瘍復發等多中心隨機、雙盲研究。結果表明 ，在潰瘍愈合率(86%)、HP根除率(82%)等方面，均以RBC 400mg,bid,共4wk,加克拉霉素500mg,tid,共2wk的方案為最好，而潰瘍復發率(21%)最低。

　　2聯合應用抗生素根治HP感染

　　多中心臨床驗證表明，RBC 400mg,bid和克拉霉素250mg,qid，合用共2wk，HP根除率為82%～94%。Bardhan等應用RBC與克拉霉素500mg,bid或250mg,qid，聯合治療，對HP的根除率分別為93%和84%，認為RBC 400mg,bid 加克拉霉素500mg,bid,共2wk的療法，對根除HP同樣有效，且病人順應性良好。有人對291例HP 陽性的活動性十二指腸球部潰瘍病人應用RBC 400mg，bid,加克拉霉素500mg，bid,聯合應用，並與奧美拉唑(omeprazole) 20mg,bid,加克拉霉素500mg，bid,共14d的治療方案進行比較，HP根除率分別為87%和56%。而應用RBC 400mg，bid,加阿莫西林500mg，qid聯合治療時，HP根除率為41%～61%。

　　Bardhan等對232例經胃鏡證實的活動性十二指腸潰瘍伴HP陽性病人分為3組，進行雙盲隨機治療。第1組給予RBC 400mg,bid,共4wk; 第2組給予 RBC400mg，bid 及克拉霉素250mg,qid共2wk; 第3組給予RBC 800mg,bid 及克拉霉素250mg,qid,共2wk。然後第2和3組繼續服用RBC 400mg,bid,共2wk，以使潰瘍愈合及症狀緩解。經治療後潰瘍愈合及隨訪24wk仍緩解者3組中分別為51%，89%和87%，表明聯合用藥組的療效明顯高於單用RBC組(P＜0.001)。治療4wk後，3組的潰瘍愈合率分別為90%，96%和97%。在隨訪24wk末時，3組的潰瘍復發率分別為44%，7%和10%，而對HP的根除率分別為2%，92%和81%，表明聯合用藥組對根除HP更為有效，HP根除者潰瘍復發率比未根除者低,認為RBC 400mg,bid,和 克拉霉素250mg，qid,共2wk，隨後單用RBC 400mg,bid,共2wk的治療方案是滿意的治 療十二指腸潰瘍的方法，不僅能有效地根除HP，且可防止多數病人的潰瘍復發 。

　　3治療消化不良伴HP感染

　　Wyeth等對100例消化不良伴HP感染者應用RBC 800mg,bid,加阿莫西林500mg或甲硝唑(metronidazole) 400mg或克拉霉素500mg或頭孢呋辛(cefuroxime)或四環素(tetracycline) 500mg,qid,共14d。療程結束後4wk復查13C尿素呼吸試驗以了解HP根除情況 。結果表明，HP根除率在15%～92%之間，消化不良症狀均有不同程度改善。Willians等對48例HP陽性的消化不良病人應用RBC 400mg,bid加克拉 霉素500mg,bid 和四環素500mg,bid,7d為一個療程，HP根除率為90%。另有報道為RBC 400mg,bid,加克拉霉素250mg,bid和甲硝唑500mg,bid，共7d，HP根除率為86%～91%。認為RBC加小劑量克拉霉素和甲硝唑的7d治療方案是根 除HP感染的有效方法。

　　不良反應

　　RBC的不良反應是乏力 、便秘、腹瀉、惡心、嘔吐等，其發生率約1%左右。與RBC明顯有關的不良反應是糞便呈黑色及舌苔變色。