胃癌的序貫預防全方位策略

　　上世紀八九十年代，胃癌一直是我國死亡率居首位的惡性腫瘤，晚期胃癌患者 5 年生存率不足 10%。控制腫瘤重在預防，腫瘤的預防包括一級預防(病因預防)、二級預防(“三早”預防)和三級預防(治療失敗的預防)，但對胃癌缺乏有效的預防措施。

　　對於胃癌這樣一個涉及多階段、多步驟、多基因的腫瘤，我們必須采用多靶點聯合、系統預防的策略。

　　(APC：結腸腺瘤性息肉病基因;RunX3:一種抑癌基因;Survivin：一種凋亡抑制因子;AKT：蛋白激酶B ;XAF-1：X染色體連鎖凋亡抑制蛋白相關因子1;CIAPIN1：細胞因子誘導凋 亡阻遏物-1;ZNRD1：鋅帶蛋白基因;Nm23：一種抑制腫瘤轉移的基因;Rhoc：Ras相似蛋白C;p75NTR：神經生長因子受體)

　　與胃癌預防相關的四條線索

　　我們的研究思路是：系統深入鑒定和研究胃癌發生發展不同階段影響惡性表型的相關分子及其作用機制，從中找出胃癌進程中的關鍵節點，有針對性地制定出一條合理可行的胃癌預防途徑。

　　經過二十余年的研究，我們與香港大學合作發現了調控胃癌凋亡、增殖、轉移、血管生成和多藥耐藥等表型的5 個分子群，從中梳理出了四條與胃癌預防相關的重要線索。

　　1. 幽門螺桿菌(Hp)感染

　　Hp感染雖是胃癌最重要的病因，但根除 Hp 是否能預防胃癌還不清楚。由於 Hp感染 與胃癌發生的關系是否滿足科克(Koch)定律中“根除病原致疾病消退”的標准尚未被證實，因而根除Hp 在胃癌一級預防中的地位一直備受質疑。

　　2. 化學抑制劑

　　長期以來，基因治療在有效性和安全性方面尚不確定，因而化學抑制劑可能是胃癌二級預防的首選。

　　已知胃癌相關分子很多，但擁有相應抑制劑者極少。環氧合酶2(COX-2)與胃癌關系密切，其抑制劑非類固醇類抗炎藥(NSAID)已在臨床廣泛使用。但NSAID能否預防胃癌以及 COX-2 在其中的地位還不清楚。

　　3. MG7抗原(MG7Ag )

　　早期診斷是二級預防的關鍵，但早期診斷胃癌尚無有效的手段。傳統腫瘤標志物CA125等診斷早期胃癌的敏感性不足10%，而內鏡普查策略在日本被證實花費巨大且效果欠佳。

　　MG7Ag 是我們發現的胃癌特異性抗原，其表達陽性的萎縮性胃炎患者胃癌發生危險明顯增加，這強烈提示檢測MG7Ag有助於胃癌的早期診斷，但這一推測尚須大規模人群研究來證實。

　　4. 多藥耐藥(MDR)

　　MDR是導致絕大多數胃癌化療失敗的原因，目前缺乏有效預防MDR發生的手段。國內外已相繼發現多種與腫瘤 MDR 相關的分子，但仍遠不能完全解釋胃癌的 MDR 現象。

　　繼續深入探討胃癌 MDR 的分子機制和研究逆轉MDR的有效手段將有助於對化療失敗的預防。

　　胃癌預防的“三級四步”法

　　經大量研究，我們認為預防胃癌可采用以下“三級四步”法。

　　1. 根除Hp可作為胃癌的一級預防策略

　　我們通過對1630例患者進行近10年的大規模現場干預證實，Hp尤其是 CagA+亞型感染是胃癌的病因，可作為一級預防的靶點，根除 Hp 可減少人群中37%的胃癌發生。該結果已引起國內外同行的關注，成為國內外5項診治共識的制定依據。

　　2. NSAID可用於胃癌的化學預防(二級預防)

　　NSAID預防胃癌的作用機制在於其抑制 COX-2、阻斷血管生成，還在於其可抑制Hp感染和誘導癌細胞凋亡。

　　3. MG7Ag可用於監測癌前病變(二級預防)

　　我們在3400例患者中將MG7Ag用於監測胃癌癌前病變，研究持續10年。結果顯示，采用MG7Ag對癌前病變進行監測的胃癌預測值較對照組高40倍，預測時間提前5年。因此，MG7Ag可作為胃癌預警的早期標志物，用於胃癌的二級預防。

　　4. 針對胃癌多藥耐藥發生相關分子群的三級預防

　　我們發現了與胃癌相關的分子群，登錄了 31個新基因，闡明PrPc、ZNRD1、CacyBp等14 個分子對耐藥的調控機制，研制出可逆轉耐藥的4個單抗和 8個拮抗肽，為胃癌的三級預防奠定了基礎。

　　結語

　　通過這些研究，我們逐步確立了有特色的胃癌“三級四步”序貫預防策略，並對其進行了大規模推廣和應用，證明可有效降低胃癌的發生率和死亡率。

　　隨著生命科學與生物醫藥各個領域的發展，相信不遠的將來就會有特異性更強的篩查手段和更有效的預防方法問世。