胃癌組織TGFβⅠ和TGFβⅡ型受體表達的臨床意義

　　胃癌組織TGFβⅠ和TGF βⅡ型受體表達的臨床意義

　　許洪衛 陳莉 王元和 潭龍益

　　摘要

　　目的：通過檢測29份胃癌標本TGFβⅠ和TGF βⅡ型受體的mRNA水平，探討它們與胃癌浸潤和轉移的關聯性。方法：應用點雜交法和計算機灰度掃描分析組織的mRNA水平。

　　結果：胃癌組的TGFβⅠmRNA灰度均值明顯高於癌旁對照組（P<0.001），浸潤組或伴有淋巴結轉移分別明顯高於膨脹組或無淋巴結轉移組（P<0.05）；而上述各組的TGF βⅡ型受體mRNA水平變化卻與TGFβⅠ相反，並且二者具有明顯的負相關性（r=-0.697，P<0.05）。

　　結論：TGFβⅠ和TGF βⅡ型受體可能在胃癌的浸潤和轉移過程中發揮著某種不同的作用。

　　關鍵詞 轉化生長因子 腫瘤轉移 胃腫瘤

　　轉化生長因子（TGF）β家庭是一類屬結構相關蛋白的異二聚體多肽，至少包括三種（TGF β1-3），其中TGFβⅠ是人體內的主要形式。TGFβ通過與細胞膜上的TGFβⅠ-Ⅳ型受體結合，發揮其包括導致細胞凋亡在內的各種細胞信號傳遞作用。TGFβ家庭成員的變化可能與前列腺癌和肝髒血管瘤等腫瘤的臨床表現密切相關。本文測定了29例胃癌病人原發灶組織TGFβⅠ和TGF βⅡ型受體的mRNA表達水平，旨在探討TGFβⅠ和TGF βⅡ型受體與胃癌侵襲性的關系。

　　1 材料與方法

　　選擇確診的胃癌病人29例，根據病理報告和手術中探查結果，按腫瘤組織學分化程度、生長方式（Ming法）和淋巴結轉移情況分別將其列為分化較差組（指乳頭狀腺癌和分化管狀腺癌，17例）；浸潤組（19例）、膨脹組（10例）和有淋巴結轉移組（17例）、無淋巴結轉移組（12例）。所有病人術前檢查未發現心、肝、肺、腎等重要髒器的器質性病變，也未行放療、化療或生物治療。取新鮮胃癌及距癌邊緣5cm以上的非腫瘤組織標本，經液氮速凍後置-80℃保存；異硫氰酸胍一步法抽提組織RNA，分別以本院檢驗科自制探針（含0.7kb人類TGFβⅠ cDNA和人類TGF βⅡ型受體cDNA，均為地高辛標記）作點雜交（dot blot）分析，所得結果經計算機灰度掃描並自動測算出每個斑點的平均灰度值（反映mRNA相對水平）。所有數據以X±s表示，用t檢驗和秩相關分析進行統計學處理。

　　2 結果

　　胃癌組織的TGFβⅠ mRNA灰度均值明顯高於癌旁結照組（P<0.001），浸潤組或伴有淋巴結轉移組分別明顯高於膨脹組或無淋巴結轉移組(P均<0.05)，但分化較差組與分化較好組間差異無顯著性(P>0.05)；胃癌組的TGF βⅡ型受組mRNA水平明顯低於對照組(P<0.05)，浸潤組、伴有淋巴結轉移組及分化較差組均分別明顯低於膨脹組、無淋巴結轉移組和分化較好組(P均<0.05)。如附圖所示，癌組織TGFβⅠ與TGF βⅡ型受體mRNA水平之間具有明顯的負相關性 (r=-0.697，P<0.05)。　

　　附圖　29份胃癌組織標本TGF βⅡ型受體mRNA（上圖）和TGF β1 mRNA（下圖）灰度均值與胃癌侵襲性的關系。

　　（A：浸潤型，n=19；B：膨脹型，n=10；C：伴淋巴結轉移者，n=17；D：不伴淋巴結轉移者，n=12；E：組織分化較差者，n=12；F：組織分化較好者，n=17；G：胃癌原發灶，n=29；H：癌旁正常粘膜，n=21）

　　△P>0. 05，*P<0.05，**P<0.005，***P<0.001　

　　3 討論

　　浸潤轉移是惡性腫瘤生物學行為的具體反映。細胞外間質許多生物大分子的活性變化或基因突變可導致腫瘤細胞的浸潤性生長和遠處轉移。我們近年的研究也證實，透明質酸和某些整合素（intgrins）可能與胃癌的惡性表型有關。

　　TGF βⅡ型受體是由567個氨基酸殘基組成的跨膜蛋白，它與I型受體和TGF βI型結合形成的復合物，在細胞的信號傳遞過程中產生系統生物學效應。TGF β1是一個多功能細胞因子，它在許多細胞中具有廣泛的但可能互相矛盾的作用。對正常上皮細胞而言，TGF β1發揮著普遍的生長抑制效應，在控制其細胞生長、胚胎發育、免疫調節和細胞凋亡等方面都具有重要作用；但結直腸癌、胃癌等某些腫瘤在其發生發展中過程中，可擺脫TGF β1的抑制甚至被TGF β1刺激而生長。本文發現，浸潤型或伴有淋巴結轉移胃癌病人的原發灶TGF βⅡ型受體mRNA表達水平，前二者卻顯著低於後二者；並且癌組織TGF β1與TGF βⅡ型受體mRNA水平之間具有明顯的負相關性。提示胃癌組織TGF β1基因的強表達或TGF βⅡ型受體基因的弱表達在胃癌的浸潤和淋巴結轉移過程中起著某種重要作用，與新近有關報道一致。Tsushima等報道，22例結直腸癌病人癌組織TGF β1 mRNA水平與腫瘤的Dukes分期明顯相關；TGF β1的免疫組化表達愈顯著，結直腸癌患乾的Dukes分期愈晚，術後存活時間也相應縮短。Renault等發現，人類胃癌標本TGF βⅡ型受體基歷的突變率為20%（8/40）。

　　我們還發現，組織學分化較差者的TGF βⅡ型受體mRNA水平明顯低於組織學分化較好者，而TGF β1 mRNA水平與胃癌組織學類型的相關性不明顯。但25份胃癌標本免疫組化切片顯示，播散型胃癌TGF β1和TGF βⅡ型受體的表達范圍寬廣、呈彌溫性，而腸型胃癌的表達范圍較窄且局限性。與本文結果有不盡相同之處，故TGF β1與TGF βⅡ型受體在胃癌組織分化過程中的確切作用有待深入探討。

　　總之，組織TGF β1和TGF βⅡ型受體表達水平與胃癌的侵襲性密切相關。全面分析胃鏡活檢組織或胃癌標本的TGF βI和TGF βⅡ型受體水平，可能有助於評估胃癌的惡性演進狀態，對該類病人的綜合治療和預後具有重要的指導意義。