胃癌免疫學基礎

　　胃癌免疫學基礎

　　腫瘤是身體某種細胞異常增生形成的。腫瘤一般可以分為良性及惡性瘤，良性危害小，惡性瘤危害大。惡性瘤包括上皮起源的癌、中胚葉非上皮起源的肉瘤，還有一些特殊的如神經系統起源的母細胞瘤等。所謂腫瘤免疫，主要指的是惡性腫瘤的免疫問題。

　　長期以來，一般認為惡性腫瘤的生長是不受限制的，宿主對它沒有什麼抵抗能力，是沒有免疫力的。近來隨著免疫學的發展證明，宿主對腫瘤，不只有一般的抵抗，即非特異的免疫能力，而且也存在著特異性的免疫能力，也就是由於某種腫瘤的存在，宿主能產生針對性的免疫反應。首先機體有一定的預防腫瘤發生的能力，抑制細胞惡變，一旦發生了腫瘤細胞，由於它轉移播散，甚至還可能使某些腫瘤自行消退，這就是所謂免疫監視功能（Immune Surveillance, Burnet）。這是腫瘤免疫的一個方面。

　　實際上，胃癌也有許多自行消退的例子。西安有一位病理教授，1966年確診為胃癌，剖腹探查發現已有局部淋巴結轉移，未能進行手術，該病人其後繼續工作了20年多年。

　　但是只注意宿主對腫瘤的免疫是很不夠的，問題也不是不能解決的，如既然宿主對腫瘤有免疫能力，為什麼一般腫瘤的生長不能制止呢？所以還必須注意問題的另一方面，就是腫瘤還有破壞宿主免疫的方面。它除了能破壞組織，吸取營養，分泌毒素對宿主的免疫能力間接破壞外，人們還發現，腫瘤具有一些辦法能針對性地對抗、抑制、破壞宿主的免疫反應，甚至使機體免疫處於麻痺，無能為力的狀態。通過這些手段，使自己不斷發展增大。所以腫瘤免疫實際上包括兩個方面，即

　　①宿主對腫瘤的免疫反應

　　②腫瘤對免疫反應的抑制與破壞。

　　也就是說腫瘤免疫包括以宿主為一方，以腫瘤為另一方，兩方面的相互斗爭，相互適應。這種關系也是矛盾的關系，對立統一的關系。而且二者之間的這種斗爭是生死的斗爭。

　　胃癌抗原

　　腫瘤抗原一般概念

　　有抗原存在才有特異性免疫反應，有腫瘤抗原才有腫瘤免疫。腫瘤組織與正常組織比較起來，有兩重性，有與正常組織相同的一面，雙有與正常組織不同的一面，在形態上是這樣，代謝上是這樣，在其的組成的化學成分上也是這樣。腫瘤組織中有成千上萬種蛋白質，其中絕大部分與其起源的正常組織的蛋白是相同的，這些就不會引起宿主的免疫反應，對自體是沒有抗原性的，只有與正常組織的蛋白不同的蛋白，在正常組織不存在的蛋白，才具有抗原性，才可能是腫瘤的特異性抗原（TSA）。

　　對胃癌來說也是如此，胃癌中只有與正常胃上皮細胞有差異，這種有了變異與正常不同的部分，才有抗原性，才能產生胃癌免疫。

　　但是進行腫瘤移植時還有組織抗原不配合問題，腫瘤特異性抗原與組織抗原都可能引起腫瘤排斥，兩者是不容易區別的。此外有些所謂特異性抗原的特異性並不是很高的，對這一類抗原常稱為腫瘤相關抗原（TAA）。幾十年來，人們努力用化學及免疫學等方法分離提純，尋找腫瘤及胃癌特異的成分，尋找腫瘤抗原進行了大量的工作，取得了一些成績，為腫瘤免疫的理論，臨床免疫診斷及治療打下了初步基礎。但是工作進展較慢，迄今還未找到真正提純的特異性抗原。大部分腫瘤及胃癌的抗原都是TAA。

　　化學物質誘發的腫瘤抗原

　　化學物質誘發的腫瘤抗原，雖然有強有弱，但特異性比較強，而且一般有個體差異性。即同樣的物質（如常用的甲基膽蒽）在兩個同系動物身上引起的同樣腫瘤，抗原性都有所不同，彼此不發生交叉反應。所以這種抗原用在免疫學診斷上是有困難的，但可應用於探討腫瘤的病因，如病人的某種腫瘤，若只有個體特異性，可以考慮是化學物質引起的。但也有一些例外。

　　胃癌的發病率在美國較低，而亞洲人發病率高。在日本有下降趨勢，在我國仍居首位不下。據認為，尤以腸型型胃癌的發病特別與飲食有關，如腌制品，食鹽量高及亞硝胺可能是重要因素。

　　化學致癌的抗原的特異性高，一般認為是特異性移植抗原TSTA（Tumor spoific transplantation antigen），主要是組織相容性抗原不同，但也有其它因素參與。 　病毒誘發的腫瘤抗原 病毒誘發的腫瘤，有共同的抗原性，即同一種病毒，在不同個體誘發的腫瘤抗原性是相同的。首先病毒對宿主來說是一種異種蛋白，能引起宿主的免疫反應。因此同一種病毒誘發的腫瘤一般都有共同的病毒抗原。另一方面也表達一些其它的共同的蛋白，這是因為病毒的基因可以整合到人的基因中去，這樣轉錄、翻譯出來的蛋白就可能成為新的共同蛋白。病毒誘發的動物腫瘤很多，近來證明子宮頸癌（乳頭瘤病毒）、鼻咽部（EB病毒）、肝癌（乙型肝炎病毒）、白血病（T細胞淋巴瘤病毒）等以及某些肉瘤與病毒有關，我們在胃癌中也見到過乳頭瘤病毒E6抗原陽性。不過胃癌與幽門彎曲桿菌有一定關系，它似一種促癌因素，而患者血中可有該菌的抗體。

　　胚胎抗原問題

　　有的腫瘤產生胚胎時期的蛋白。如肝癌的甲胎蛋白，消化道腫瘤的癌胚抗原等。在胚胎抗原上有三個問題值得注意。

　　①胚胎抗原有沒有普遍性？

　　在病理形態上，腫瘤組織有同正常組織相似的一面，又有與正常組織不同的一面（異型性）。腫瘤愈惡性，不同的一面愈明顯。人們早就注意到這種不同有一定規律，就是很像起源組織的胚胎組織，這樣正常組織變為腫瘤的過程好像又返回到胚胎組織的過程（返祖）。這種過程叫間變（形態上的）。甲胎蛋白，大量存在於胎兒的肝細胞，癌胚抗原，胎兒第8周消化道上皮開始產生，自從發現肝癌組織及病人，結腸癌，胃癌病人血清中有甲胎蛋白及CEA以來，人們就想，其他腫瘤是否也有這種情況 ，腫瘤蛋白返回胚胎對時期蛋白（抗原間變）的現象是不是一個規律？假若是這樣的話，腫瘤的免疫診斷學將有一個很大的發展。

　　②胚胎蛋白對自身是不是抗原？

　　一般將甲胎蛋白、癌胚抗原等當成腫瘤抗原，實際上它們是否抗原，對病人有無免疫性尚成問題。從理論上看，按細胞株選擇學說（Burnet），胚胎蛋白在胚胎時期一出現，與它有關的相應的免疫活性細胞就被其破壞或被其抑制，從而在出生後一般不再發生免疫反應，也不應再起抗原作用了。實際上，甲胎蛋白、癌胚抗原有沒有相應的抗體。

　　③特異性問題

　　胚胎蛋白的特異性是相對的，不是只有在腫瘤病人才出現，如甲胎蛋白是由肝癌細胞產生的，但正常肝髒增生的細胞也可以產生少量。肝炎、肝硬化的肝細胞增生活躍，產生的還要多些。所以這之間的差別只是量的差別，不是質的差別。但是肝癌產生得特別多，所以仍有診斷意義。癌胚蛋白對消化道腫瘤的特異性就更差一些，消化道其他疾病，甚至正常人血清中也或多或少存在，有時與腫瘤病人相差不大，所以用作免疫學診斷是不可靠的。總之胚胎蛋白或抗原只能屬於腫瘤相關抗原（TAA），沒有嚴格的特異性。

　　胃癌抗原各論

　　目前發現的胃癌抗原的特異性都是相對的，所以都屬胃癌的相關抗原TAA。這些抗原大部分屬於胚胎抗原，關於它們的提取純化，首先要把胃癌細胞粉碎，一般按蛋白、糖和脂肪的性質，用一定的技術路線，經提取、層析、電泳、離心等步驟去進行，近來由於胃癌單克隆抗體的制備，可利用它對相應抗原進行親合層析純化。

　　癌胚抗原

　　遠在1965年Gold 及Fredman最早從結腸癌組織中分離出一種蛋白。糖蛋白的抗原多系細胞表面糖蛋白變異而產生的。後來發現消化道腫瘤時CEA都增加，甚至乳腺癌，肺癌時也增加，結腸癌的陽性率為30％∽70％之間，早期胃癌檢出血中陽性率為4.5%，一般胃癌的檢出率可高達55.2%，胃癌時胃液中CEA的陽性率會更高。經過手術的多數胃癌患者，血中CEA的水平在術後2周內恢復正常，所以檢測CEA對評價手術效果和監測復發具有一定意義。

　　鞘糖脂抗原（MGAgS）

　　腫瘤表面往往存在著復合糖的變化，糖蛋白是一個方面，糖脂的變化更是極其重要的。過去在胃癌中就有人發現各種糖脂，糖脂可因合成阻斷而堆積過多；或因糖脂合成有關的酶發生改變，而產生異常糖脂；也可能因為原來隱蔽的糖脂出來。樊代明及張學庸等制備了許多胃癌單克隆MG系列抗體，用這些抗體，張積仁等通過親合層析純化了一批抗原，為MG－Ag鞘糖脂糖原。利用這些抗原建立了幾種可用的胃癌診斷方法，如刀豆素－單抗酶聯免疫吸附（ConA-Mab ELISA）法即其中一種。利用植物凝集素（刀豆素）與糖鏈某種糖基特異性的結合，抗糖鏈的單抗也可以與糖鏈結合，利用它們共同與糖鏈結合的能力建立起來的夾心法ELISA，用以檢測胃癌中與該單抗有關的抗原，胃癌病人陽性率為41.4%∽63.6%，假陽性率4.4%∽13.7%.繼而李耕等又建立了免疫放射檢測，用四個MG單抗多位點檢測有關抗原，檢查了250胃癌病人的血清，陽性者148人，陽性率為52.9%,，假陽性為4.6%。

　　CA19－9

　　Koprowski制備了一株單克隆抗體，針對結腸癌細胞株（SW1116），名為1116NS。它的相應抗原是一種與Lewis血型抗原相關的唾液酸苷脂和粘蛋白（CA19－9），屬酸性糖脂類。這種抗原的檢測對胰腺癌血清學診斷陽性率為80％∽90％價值較大，CA19－9陰性者基本上可以排除胰腺癌。對膽囊、膽道腫瘤的陽性率也高，但對胃癌的陽性率僅25％∽30％。此外，膽質性肝硬化的病人假陽性可達50％，急性胰腺炎的病人假陽性也可達30％，所以CA19－9陰性對排除胰腺癌有較大意義。

　　與CA19－9相似的抗原是CA50，它也是一種單抗識別消化道腫瘤的抗原，這是一種酸性糖脂糖蛋白，主要對胰腺癌，膽囊癌陽性率高，交叉反應也與CA19－9類似。

　　涎酸化的Lex 和Lea

　　血型Lewis抗原在消化道腫瘤病人中有較高表達，有人用兩種Lewis的單克隆抗體對腫瘤病人血清進行Lewis抗原的檢測，結果胃癌43％，結腸癌39％，肺癌50％，乳腺癌18％，但假陽性高達14％。

　　YH206 和Musell

　　YH206和Musell是兩種胃腸道腫瘤的相關抗原。用YH206對各種癌症病人的血清進行檢測，胃癌為34％，結腸癌12％，胰腺癌44％，膽囊癌33％，總陽性率為30％。健康人假陽性3％。用Musell檢測的陽性率為41％。與CA19－9聯合應用，對胃癌診斷陽性率可達83.3％，但是假陽性率也有16.7％。

　　CL－2，PS－7，10

　　我國學者袁玫制備了特異性較好的胃癌單克隆抗體，並進行了深入的研究。該單抗CL－2，PS－7，10的相應抗原在胃癌病人有較高的陽性表達，分別達到60.2%,51.6%和69.8%。聯合應用胃癌檢測的陽性率達96％，正常人為8％，對胃癌診斷有一定價值。董志偉所制備的胃癌單克隆抗體MGC－803，特異性甚好，也有其相應的胃癌抗原。

　　其它胃癌抗原

　　文獻上報告的胃癌抗原還有很多，不能一一贅，如CA125，酸性糖蛋白（α1－AGP，TTAP，LAP等，對胃癌的檢出率都好。張蔭昌等制備的83YH2可在細胞上檢測其相應抗原，特性異也較好。）

　　總之，上面所述的這些胃癌抗原，在胃癌時明顯增高，臨床檢測陽性率也不低，但它們都是胃癌相關抗原，因而特異性較差表現在兩個方面：一是胃腸腺化生，慢性胃炎的增生及不典型增生時，這些抗原在免疫組化等方面都有一定表達；二是與消化道其它腫瘤，甚至消化道以外的腫瘤，如乳腺癌，肺癌等均有交叉。這些抗原陽性時提示有胃癌的可能，必須結合臨床材料才能得出適應的診斷。以上特點在其它髒器的抗體也基本如此。

　　再者這些抗原絕大部分都屬於癌胚抗原，機體本身多不發生明確的免疫反應，故無抗體形成，所以病人對胃癌的免疫能力是有限的。