胃癌的綜合預防
腫瘤的流行病學調查表明，近二三十年來，胃癌的發病率有所下降，但在世界范圍內，仍占男性惡性腫瘤的第二位，女性惡性腫瘤的第三位。在我國胃癌的發病率居各種惡性腫瘤之首，每年死於胃癌者約16萬人。目前，胃癌的病因學研究取得了很大的進展，但總的來說，導致胃粘膜癌變的確切因素仍未肯定。國內外專家一致認為，為降低胃癌的發病率和死亡率，應開展三級預防制，即病因學預防（一組預防），二級預防（早期發現、早期診斷、早期治療）和旨在提高中、晚期胃癌患者生存率和生活質量的三級預防。1.胃癌的病因學研究進展1．1亞硝基化合物與胃癌近幾十年來世界各國進行的胃癌病因學研究確認，環境因素尤其膳食因素是胃癌發病的主要原因，從而提出了人類胃癌模型和胃癌病因假說。人類胃癌模型學說由Correa等人於1975年首先提出，並不斷得到完善。大量觀察表明，高發區人群中的胃癌與低發區人群中的胃癌在臨床病理學上是不同的。前者有一漫長的癌前病變過程為前導，稱為“腸型”或“地方病型”胃癌；後者常稱“彌漫型”，癌前病變過程不明顯。腸型胃癌的癌前病變為一復雜的進行性的表型演化過程，正常胃粘膜產生炎症後逐漸轉化為腸上皮化生，再呈現異型增生，最後形成腫瘤。這反映出胃粘膜細胞發生了一系列連續性的突變。胃粘膜發生的這一系列突變過程是什麼因素引起的呢？目前較為普遍接受的是N-亞硝基化合物（NOC）病因學說。著名的有Mirvish的“亞硝酰胺病因學說”和Correa的病因模型。這兩個學說的共同核心是，前體物NO2-、NO3-和胺類、酰胺類等含氮化合物隨膳食、飲水等進入胃內，在一定條件下發生亞硝化反應，形成致癌性NOC，導致胃粘膜癌變。其主要依據有：（1）一些胃癌高發區人群暴露的NO2-、NO3-水平較高。比較12個國家每日人均NO3-攝入量，發現胃癌病死率呈顯著相關（r=+0.88）。攝入體內的NO3-約有5%經唾液腺、口腔細胞還原為NO2-，可參與體內亞硝化反應。（2）人類食物中含有豐富的可被亞硝化的含氮化合物。如甲胺、乙胺、二甲胺等可供合成揮發性亞硝胺（VHA）；甲基胍、肌酐、胍基丁胺及甲基脲等可供合成亞硝酰胺類致癌物。此外食物中的一些未知成份經NO2-處理後有致突變作用或誘發鼠類胃腺癌。（3）人胃內可合成NOC。動物實驗已確認，前體物在胃內可合成致癌性NOC，誘發腫瘤。從一些高危人群胃液中直接檢出較高水平的NOC，大部分系胃內合成。Ohahima和Bartsch以尿中N-亞硝基脯氨酸（NPRO）定量研究了人胃內合成NOC，並可為亞硝化抑制劑（NIA）如維生素C、維生素E、等阻斷。日本胃癌高發區現場證實，當地居民NPRO等N-亞硝基氨基酸（NAA）合成水平較低發區高。（4）動物實驗中亞硝基脲或亞硝基甲酸酯可誘發胃癌。這種胃癌與人類胃癌相似。胃的強致癌物N-甲基-N?硝基-亞硝基胍（MNNG）可誘發胃粘膜腸化生，胃的弱致癌物N-丙基-N?/FONT>硝基-亞硝基胍（PNNG）既可致胃粘膜萎縮性胃炎，也可致腸上皮化生，這與人類胃癌模型一致。（5）流行病學研究發現，新鮮蔬菜、水果的攝入量與胃癌發病率呈負相關。該類食品有豐富的維生素C、維生素E及多酚類化合物，它們能阻斷體內外的亞硝化作用，從而可能降低人類接觸NOC的水平，這與NOC學說呈一致性。蔬菜、水果中多種營養及非營養成份對已合成的NOC致癌、致突變作用也有一定的阻斷效果。最近發現，哥倫比亞和日本等胃癌高發區人群中常食用的大白菜、醬油中含有很高的N-亞硝基吲哚乙腈（IAN）廣泛存在於大白菜中，IAN與亞硝酸鹽作用即生成NIAN。通過胃管給F344大鼠一次注入40～300mg/kg的NIAN，16～24小時後胃粘膜上皮細胞DNA合成增加了100倍，進一步證實NIAN可能系一種新的致癌或促癌劑。但是，在胃癌的NOC學說中還存在一些極待闡明的矛盾現象。英國和智利的一些研究發現，胃癌發病與MO3-無明顯相關或呈負相關。Correa病因模型表明，胃粘膜是在其它因素作用下導致萎縮性胃炎，pH升高後細菌大量繁殖，使NO3-大量還原為NO2-，從而促進胃內DOC合成，誘發癌變。但Mirvish的觀點相反，它認為胃內酸性環境有利於胃內NOC合成，從而引起胃粘膜炎症、萎縮和腸化生，最後導致腫瘤。因此在胃粘膜正常時NOC即已發揮作用。這些矛盾現象的闡明將可能導致胃癌病因學研究獲得突破性進展。1．2與胃癌發病可能有關的其它因素（1）幽門螺桿菌感染自1983年Warren和Marshall從慢性胃炎病人胃粘膜活檢組織中首次分離出幽門螺桿菌(HelicobacterPylori,HP)以來，經過十多年的研究，出已明確HP感染與慢性胃炎及消化性潰瘍的活動與復發有關。HP作為胃癌的病因目前還缺乏直接依據。血清流行病學調查提示HP與胃窦、胃體癌有關，而與贲門癌關系不大。在胃癌高發區，青年人的HP感染率很高。我國農村的胃癌死亡率與HP感染之間也具有明顯的地理關系。但目前已有的事實尚不足以證明HP與胃癌之間具有因果聯系，其理由有：盡管HP感染與胃癌的相關性具有統計學差異，然而其程度遠不如乙肝病毒與肝細胞癌之間的密切；非洲等地區的HP感染率很高，但為什麼胃癌發生的危險度較低？既然HP是十二指腸潰瘍形成的主要因素，這什麼這種疾病的流行病學特點與胃癌竟如此不同？胃癌多發生在嚴重腺體萎縮伴腸上皮化生或/和異型增生的基礎之上，而嚴重腺體萎縮伴癌前病變組織中HP的檢出率較低。此點似乎說明HP很可能通過促發、加重慢性胃炎及癌前病變而增加患胃癌的危險性。（2）高鹽硝酸鹽的攝入雖是胃癌的主要因素，但尚有其它促進或抑制硝酸鹽轉變為亞硝酸化合物的因素參與胃癌的發生。日本全國營養調查表明，胃癌死亡率與人均鹽消耗量呈正相關，每日攝取高鹽食物者，胃癌風險明顯增加。陸建邦對河南省食鹽銷售量與幾種主要惡性腫瘤調整死亡率進行等級相關分析，發現食鹽銷售量與食管癌、胃癌存在顯著正相關，與其它癌症無明顯的相關關系。粗制的海鹽含有硝酸鹽，鹹魚和腌肉富含酰胺。易應南等在福建省胃癌高、中低發的10個縣（市）作胃癌截縮標化死亡率與魚露的月平均攝入量（X1）、二十年前人群吃魚露的比例（X2）、二十年前人群中生活吃魚露的比例（X3）、二十年前人群生活吃魚露的月平均攝入量（X4），此四項指標與胃癌截縮標化死亡率之間存在顯著的正相關（PGregoire(1989)Calcium(1,200mg/d)Negative(U)Sterm(1990)Calcium(1,200mg/d)Negative(U)Laboyle(1991)Sulindoc(300mg/d)Positive(polyp)Wargovich(1992)Calcium(1,200mg/d)Positive(U)Paganelli(1992)VitaminsA(30,000IU/d),E(70mg/d),C(1g/d)Negative(U)Alberts(1992)WBF(2.0or13.5g/d),calcium(250or1,500mg/d)Negative(U)Giardiello(1993)Sulindac(300mg/d)Positive(polyp)Moclennam(1993)Fat(≤25%ofcalories),WBF(11g/d),β-carotene(20mg/d)NegativeBostick(1993)Calcium(1,200mg/d)PositiveRoncucci(1993)VitaminsA(30,000IU/d),C(1g/d),E(70mg/d);lactulose(20g/d)(vitamins>lactulose)Cann(1993)Aspirin(324mg/d)NegativeSkinMoriarty(1982)Etretinate(75mg/d)PositiveWatson(1986)Etretinate(75mg/d)PositiveKligman(1991)Topicaltretinoin(0.05%)NegativeKilgamn(1991)Topicaltretinoin(0.10%)PositiveMoon(1993)Retinol(25,000IU/d)PositiveEsophagus/stomachRetinol(50,000IU/wk),riboflavin(200mg/wk),zinc(50mg/wk)Negative(dysplosia)Munoz(1985)Positive(micronuclei)Zaridze(1993)Riboflavin(80mg/wk);vitaminsA(100,000IU/wk),E(80mg/wk),β-carotene(40mg/d)NegativeBlot(1993)Multiplevitamins/mineralsPositiveLi(1993)Multiplevitamins/mineralsNegativeBladderAlfthan(1983)Etretinate(25-50mg/d)PositivePederson(1984)Etretinate(50mg/d)NegativeStuder(1984)Etretinate(25-50mg/d)PositiveCervixByme(1986)HLI(0.8×106IU/wk)NegativeYliskoski(1990)HLI(9×106IU/dNegativeFrost(1990)IFN-α2b(4×106IU/wk)NegativeDunham(1990)IFN-α2b(6×106IU/wk)NegativeDeVet(1991)β-carotene(10mg/d)NegativeButterworth(1992)Folicocid(10mg/d)NegativeChu(1993)Folicocid(5mg/d)NegativeMeyskens(1994)Topicaltretinoin(0.372%)Negative(CIN2)Abbreviations.SCC,squamouscellcarcinoma;SPT,secondprimarytumor;NSCLC,non-small-cellcarcinoma;FAP,familialadenomatouspolyposis;U,labelingindes;WBF,wheatbranfiber;qod,everyotheaday;BCC,basalcellcarcinoma;CIN,cervicalintraepithelialneoplasia;CIN1,milddysplasia,CIN2,moderatedysplasia;CIN3,severedysplasio,HL1humanleubocyteinterteron;IPN,recombinantinterferon.Alltrialsincludeaplaceboorno-treatmentcontrolarm,exceprfor1,whichusedaβ-carotenecontrolarm.66Anoutcomeislistedaspositiveiftheinterventionwassignificantlymoreoctivethanwasthecontral,andregativeiftheinterventionwaseitherinactiveorinsignificantlymoreactive.Notsignificantusingastandardstatisticalanalysis(seetext).Significantafteradjustmentforcomplicane.Tretinoinoppliedtopicallyover24hoursbyacollagensponge/cervicalcap;4-dayinduction,2-daymaintenance(at3and6monthsofstudy).5.胃癌的三級預防-提高生存率，促進康復早期胃癌以手術切除為主。胃癌一旦出現臨床症狀，大多屬於中晚期，應采用綜合治療措施。除力爭施行根治手術外，對侵及粘膜下層、淋巴結轉移者應輔以化療，或免疫化療。癌腫已侵及周圍組織或廣泛淋巴結轉移者，應爭取手術切除原發與轉移病灶，並根據患者的不同情況，輔以淋巴化療、手術輔助化療、術後早期腹腔內化療、術後早期腹腔內溫熱灌注化療等。對一些無法手術切除的胃癌患者，應爭取通過術前化療或術前動脈導管栓塞化療或內鏡下化療，變大胃癌為小胃癌，變不能切除的胃癌為可切除胃癌。大劑量化療聯合自體骨髓移植為晚期胃癌的治療提供了新的途徑。對確無法手術者，亦應采取化療、放療、免疫療法、中西醫結合療法，根據不同病期采取相應措施，促進康復，改善生活質量，提高生存率。